抗血小板药物抵抗研究现状.ppt

抗血小板药物抵抗研究现状，白求恩国际和平医院心血管内科赵玉英，UenoM，etal.JAtherosclerThromb.2011； 18 (6) :31-42.http:/www.FDA.gov/news events/news room/press announcements/UCM 263964.htm，FDA批准的口服抗血小板药物，1988年FDA单独的疗效有限， 剂量过多可能增加出血风险1991年FDA批准首例噻吩和吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂的副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜，1998年FDA批准P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合2001年在我国上市，是ACS常用药之一， 2009年FDA批准P2Y12受体拮抗剂，不可逆耦合起到快速效果，加强血小板抑制的2011年FDA批准P2Y12受体拮抗剂，可逆效果提高，加强血小板抑制，主要出血相当于氯吡格雷， 抗血小板药物抵抗的定义是抗血小板药物抵抗的临床意义抗血小板药物抵抗的实验室检查方法抗血小板药物抵抗的可能性机制抗血小板药物抵抗的处理策略，抗血小板药物抵抗现象的定义抗血小板药物抵抗是阿司匹林抵抗(AspirinResistance，AR ) 氯吡格雷抵抗(ClopidogrelResistance )常见的CR )临床抗血小板药物抵抗血小板药物不能防止患者血栓并发症，连续抗血小板治疗也是冠心病患者血栓形成事件(包括支架内血栓) 的发生率高达10%，实验室抗血小板药物抵抗血小板药物抵抗血小板药物不抑制血小板的一种或多种功能的实验室定义者同时倾向于临床抵抗，定义和发生率目前在AR和CR中没有统一的诊断标准。 将AA诱导血小板聚集率20%，即抑制率80%定义为ARCR，经验上一般是治疗前后ADP诱导血小板聚集率下降10 %，阿司匹林抵抗的发生机制、阿司匹林抵抗的机制有很多，但尚未完全阐明，受到部分控制，部分尚未探索。 研究表明，法规遵从性差异可能是其中最重要的危险因素之一。 高CRP、高血糖、高脂血症与阿司匹林抵抗有关。 AR与基因多态性的关系表明，阿司匹林抵抗的发生率在1%-5%以下，氯吡格雷抵抗的各种诊断标准缺乏国际公认的一致性标准。 不同研究采用的定义大多是经验性的。 Muller等人定义CR是指投用负荷量为600mg的氯吡格雷4小时后ADP引起的血小板凝集比基线下降30%时的正常反应。 Gurbel等人以此为百分比计算血小板凝集，作为激动剂使用5mol/L的ADP，将基线值和使用氯吡格雷的最大血小板凝集率的差定义为50%。 治疗期间高血小板反应性high on-treatmentplatrectivehtpr 1血管扩张刺激磷蛋白磷酸化(VASP-P )检查血小板活性指数(PRI)50%； 2快速血小板聚集功能(VerifyNowP2Y12 )检测P2Y12反应单元pru 230，35m ol/LPL ADP 46 %； 血栓弹力图氯吡格雷反应性血小板抑制率评价标准： 75%有效，CR发生率、CR发生率变动为4.2%31%。 各报道不一致，可能与以下因素有关： (1)缺乏公认的统一标准；(2)判定标准和研究样本的差异；(3)血小板PLT聚集检测方法不同；(4)患者自身存在血小板反应基准值增大的因素。血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性，5MADP-诱导血小板聚集率(% )，-20，-10，0 、 11，20 、 31，40 、 51，60 、 71，80 、 91，100 ，患者人数，低反应者的缺血性事件率是否更高？ 高反应者的出血风险更高吗？ serebruanyveal.jamcollcardiol.2005； 45:246-51，80%，血小板反应多样性(variabilityofplatresponsevpr ) :对同一抗血小板药物的不同抗血小板效应、抗血小板药物抵抗的实验室依据、人们对同量抗血小板药物的治疗反应性不同，gurbeletal.circus 107:2908-13、最新临床研究：对STEMI患者进行灰色、斑点治疗后存在高比例VPR，前瞻性、单中心性、单盲性研究，55例STEMI患者直接进行PCI治疗，斑点组(60mg/10mg )和斑点组(180 mg/90 mg ) 随机分别随访5天，分别随机和随机后1，2，6，24 h和5d检测血小板活性。 AlexopoulosD、XanthopoulouI、GkizasV、etal.CircCardiovascInterv.2012； 5(6):797-804 .PRU=P2Y12反应单位，RAPID研究： 2小时后仅半数STEMI患者取代gray或plug LD达到有效血小板抑制， 大多数患者至少需要4小时的塞雷和尼格罗后2小时：残留血小板反应无显着差异的高残留血小板反应(PRU值240 )的发生率为尼格罗60%vs .塞雷44%、ParodiG、ValentiR、BellandiB、et al.jamcollcare 61(15):1601-6 .p=0.258，患者达到PRU值240的平均时间，研究症状发作12小时以内的STEMI患者，取代grogrogrogray 54 HVS.grogray 32 h，在PPCI前(急诊室或导管室)进行grogray (n=25 )或grogray (n=25 ) 随机给予基线以及LD后2、4、8、12小时，用VerifyNow法评价残留血小板反应，将高残留血小板反应(HRPR )定义为血小板反应单位(PRU)240。 二抗血小板药物抵抗的临床意义，GumPA，etal.JAmCollCardiol2003； 41:961-965，AR患者临床心血管事件发生率增高，尿11-脱氢tx2浓度(ng/mmol肌酐)，P=0.01，N=967，Circulation2002； 105:16501655，抗血小板药物抵抗的临床意义，AR患者临床心血管事件的发生率增高，*尿11-脱氢TXB2是血TXA2代谢产物，间接反映生物体对阿司匹林的反应性、CR发生率和临床意义， Meta分析25项研究3688例冠脉支架术后患者CR发生率21%(95%CI:17%25% )亚急性血栓or=7. 03 (95 % ci :0.63-79.1 ) p=0. 11临床缺血事件OR=12.02(95%CI:5.91-24.42 ) P0.00001心肌坏死or=2.20 (95 % ci :0.93-5.22 ) p=0.07所有事件OR=8.00(95%CI:3.36-19.05 ) 对奥美拉唑、偶氮、偶氮、偶氮、偶氮、偶氮、偶氮、偶氮、偶氮、偶氮、偶氮、偶氮、Siller-MatulaJM等表明，奥美拉唑具有抑制氯吡格雷血小板的效果157:148 )。 抗血小板药物抵抗和基因多态性，COX-1，GPIIb，-，IIIa，信号转导通路，TXA2，阿司匹林，COX-2，CYP2C193A4，氯格雷， 研究目标多为单基因的研究尚未证实，中国汉族CYP2C19基因组的构成比例为，中国汉族约14%为CYP2C19的慢代谢者，该部分人体内活性氯吡格雷生成速度慢，其中纯合子*2/*2的比例为9.0%，Xie Hg.LG 66336075181，N=573，ChenM，LiuXJ，YanSD，etal.Atherosclerosis.2012； 220(1):168-71 .血小板功能的测定和基因检测尚未在我国临床广泛应用，目前主要用于科学研究，DES术后支架血栓的亚洲和西方人的差异在于，第一代DES :采用亚洲注册研究和随机对照研究，支架血栓的发生率相似，西方注册此幻灯片(稍作修改)由Dr.Young-HungJeong提供，通过调节ARCTIC-GENE基因型和氯吡格雷抵抗，调节治疗后氯吡格雷抵抗的发生率，最后随访至布拉格8.1.5%。 由于亚洲悖论在亚洲人血小板低反应率与临床结果之间存在显着差异，因此提出东亚悖论概念的氯吡格雷反应多态性机制探讨：已知因素仅起部分作用，其他因素值得关注。 已知遗传和非遗传因素仅说明氯吡格雷反应多态性机制的一部分(11.5% )，CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中仅为5.2%，治疗后高残留血小板聚集的检测灵敏度仅为45.1%，特异性为75%。 HochholzerW，TrenkD，FrommMF，etal.JAmCollCardiol.2010； 55(22):2427-34 .基于多元线性回归模型分析氯吡格雷反应多样性的影响因素，测定四抗血小板药物电阻，常用测定方法：血流状态测定： PFA-100代谢产物： TXB2，11 -脱氢tx b 2电特性： WBA光学特性：比浊法， VerifyNow膜糖蛋白：流式细胞术、血小板聚集功能测定、血小板聚集功能是血小板的主要功能之一，也是血小板在血栓形成过程中的主要功能表现。 目前血小板聚集功能检测是体外模拟体内情况，在富含全血或血小板的血浆中加入引诱剂(ADP、花生四稀酸、胶原等)，刺激血小板相应受体，诱导血小板聚集，评价其聚集功能水平的方法。 不同个体，不同状态(如给予抗血小板药物前、后，对药物的敏感度不同)，血小板反应呈不同凝集功能状态。 因此，该检查结果反映了血小板整体的功能状态，可直接用于患者使用抗血小板药物后的药效情况、血小板变形、血小板血栓、血小板聚集原理、诱导剂(ADP或AA )、的评价。 活化的血小板与纤维蛋白原珠之间发生凝集，沉入底部，引起标本透光率的增加。 当血小板聚集拮抗剂(如抗血小板治疗药物)存在时，血小板反应单元(PRU )的值迅速下降，这可以通过测量血小板聚集在一段时间内透光率的变化来了解血小板活性的高低。TEG是什么？TEG5000血栓弹性计的原理，杯体振动旋转，周期为10秒，杯盖和悬垂线附着，杯盖结合的杯盖运动是分析血块强度系统检测出的信息，TEG是什么？ 48、常规凝血检查，PTAPTT，凝血时间，D-二聚体FSP，血小板计数/功能，评价凝血的整体情况，凝血过程，起动，血小板栓形成纤维蛋白链，凝血块增加，最大凝血块，凝血块分解，凝血块溶解损伤修复，凝血块形成的速度，最大凝血块强度，凝血块稳定性，TEG是什么TEG血小板图的测定方法，50，AA，AA，p1activator FP2adpagonistp3AA agonist，柠檬酸化抗Thrombin肝素抗凝固a，aa，adp，51， TEG能做什么？TEG血小板图检测药物介入后血小板功能，42.5%抑制，100%活性，CK，ADP/AA，a，抗血小板药物抵抗措施，ARCR，外源消除，替代治疗，增加剂量(负荷量，维持量)的三联治疗(加入西洛他唑等)，其他抗血小板药物(西洛他唑、 塞蕾等)抗凝治疗(LMWH等)、强化治疗、服药依从性强化拮抗剂(布洛芬、PPI等)的戒烟、消炎、血糖控制等整体思路： P=0.041、P=0.56、N=129N=126、PCI术前的氯吡格雷负荷量300mgvs600mg 111:2099-2106，氯吡格雷负荷增加： ARMYDA-2研究，抗血小板药物抵抗的对策，30天MACE减少血肿不增加，氯吡格雷600mg，PCI，Day0，氯吡格雷75mg/d，氯吡格雷150mg/d，N=29 28:1814-9 .氯吡格雷维持量增加： ISAR-CHOICE-2研究，抗血小板药物抵抗，150mg/d氯吡格雷维持量对血小板的抑制作用更强，ADP诱导血小板聚集率，P2Y12作用单位(VerifyNow )，EurHeartJ2007； 28:1814-9 .ISAR-CHOICE-2结果：抗血小板药物抵抗措施，三联抗血小板：阿司匹林氯吡格列酮、二联、三联、二联、P2Y12反应单元降低，血小板抑制率增加，p=0.011，(% )，HanYL.TCT2007，抗血小板药物抵抗的95(7):859-62，P=0.61，BMS术后西洛他唑与氯吡格雷的比较研究，抗血小板药物抵抗的对策，替代治疗：氯吡格雷(无差别)，CYP3A4代谢对氯吡格雷的抗血小板作用是氯吡格雷的10倍，ACC2005，抗血小板药物抵抗的对策， 替代治疗： plug ray抗血小板药物抵抗对策，替代治疗： plug ray (Timi 44 )，与600mg氯雷的负荷量相比，plug ray 60 mg的血小板抑制能力更强，CVD/MI/CVA，MajorBleeding，HR0.80(0.69-0.93)p=0.003，HR0. 81 (0. 81-0.93 ) p=0. 003 p=0.0001 HR 0.82 (0.69-0.97 ) p=0.02，HR1.37(0.95-1.99)p=0.09，HR1.27(0.99-1.63)p=0.06，HR1.19(0.83-1.72)p=0.3