抗血小板治疗争议与选择

抗血小板治疗争议与选择,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,FDA批准的口服抗血小板药物,1988年FDA批准 单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险,1991年FDA批准 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜,1998年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 2001年中国上市，ACS常用药物之一,2009年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 快速起效，更强血小板抑制,2011年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合 快速起效，更强血小板抑制，主要 出血与氯吡格雷相当,抗血小板药物作用位点,COX (环氧酶)ADP (二磷酸腺苷)TXA2 (血栓素A2),氯吡格雷,ASA,COX,ADP,ADP,C,GPllb/llla(Fibrinogen receptor),Collagen and thrombin TXA,2,Activation,1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.,TXB2, 30sec,几种抗血小板药物的主要代谢通路,CYP: cytochrome P450; hCE1: human carboxylesterase;UDPGT: uridine 5-diphospho-glucuronosyltransferase,Giorigi MA et al. Expert Opin. Pharmacother 2011 10.1517/14656566.2011.550573,P2Y12受体拮抗剂药代动力学特性,ESC the task force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2011, doi:10.1093/eurheartj/ehr236,血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性, 5M ADP-诱导的血小板聚集率 (%), -20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者数,低反应者缺血性事件率更高?,高反应者出血风险更高?,Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:24651,80%,血小板反应多样性 (Variability Of Response, VOR)：不同患者对同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应 阿司匹林低反应： 药物治疗后花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率 20% 氯吡格雷低反应： 聚集率10%（聚集率 = 基线最大聚集率 药物治疗后最大聚集率）,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,我国汉族人中约14的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢其中纯合子 *2/*2比例为9.0%,Xie HG. Life Sci 2000;66:175181,N=573,Chen M, Liu XJ, Yan SD, et al. Atherosclerosis. 2012;220(1):168-71.,血小板功能测定和基因检测尚未在我国临床上广泛开展，目前主要用于科研,DES术后支架血栓在亚洲和西方人中的差异,使用第一代DES：亚洲注册研究和随机对照研究显示支架血栓发生率相似，较西方注册研究的数据低。,本幻灯片(略微修改) 由Dr. Young-Hung Jeong提供.,VPR机制探讨：已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注,已知的遗传和非遗传因素仅解释了VPR机制中的一小部分(11.5%)；CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%，对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅45.1%，特异性75%。,Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22):2427-34.,根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素,以往药效学研究：基于健康人或稳定性CAD患者,健康人(n=68),稳定性CAD(n=110),稳定性CAD(n=123),稳定性CAD(n=98),新型P2Y12抑制剂可更快速、强效且持久地抑制血小板聚集，发生血小板低反应比例低,Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation. 2009;120(25):2577-85.Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation 2010;121:1188-99.,Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. Am Heart J. 2007;153(1):66.e9-16.Wallentin L, Varenhorst C, James S, et al. Eur Heart J. 2008;29(1):21-30.,最新临床研究：对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例VPR,为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。,Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.,PRU=P2Y12反应单位,RAPID研究：替格瑞洛或普拉格雷LD后2小时仅半数STEMI患者达有效血小板抑制，大多数患者需至少4小时,普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时：残留血小板反应无显著差异高残留血小板反应 (PRU值240)的发生率为替格瑞洛60% vs.普拉格雷44%,Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.,p=0.258,患者达到PRU值240的平均时间，替格瑞洛54h vs.普拉格雷32h,研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)负荷剂量(LD)，在基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应，高残留血小板反应(HRPR)定义为血小板反应单位(PRU)240。,血小板反应与临床结局：相关性尚不明确,新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势,1. Gurbel PA, Erlinge D, Ohman EM, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.2. Varenhorst C, Koul S, Erlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71. 3. Collet JP, Cuisset T, Rang G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,药代/药效学与最新临床研究的不一致，源自临床实际中ACS患者特有的病理状态,van Velzen JE, de Graaf FR, Jukema JW, et al. Am J Cardiol. 2011;108(5):658-64.Ranjith MP, Divya R, Mehta VK, et al. J Clin Pathol. 2009;62(9):830-3. Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.,药代/药效学分析,最新2项临床研究,ACS,健康志愿者或稳定性CAD,欧美指南均未推荐血小板功能检测为常规项目,Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81.Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Hamm CW,et al.European Heart Journal.2011;32, 29993054. Ferraris VA,et al.Thorac Surg.2011 Mar;91(3):944-82., a b ,抗血小板治疗相关出血：越来越受临床关注,出血已成为ACS治疗中的一个重要预后指标,Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J.2011;32(15):1854-64.,缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果血减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标,大出血/输血持续影响ACS远期结局，且甚于缺血,ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的影响再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性大出血和非CABG相关输血：存在持续影响，1年时仍具显著性,Mehran R, Pocock SJ, Stone GW, et al. Eur Heart J. 2009;30(12):1457-66.,小出血临床常见，显著降低患者治疗依从性,ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷1个月,Armero S, Bonello L, Berbis J, et al. Am J Cardiol. 2011;108(12):1710-3.,1个月内普拉格雷总停药率6%*,1个月内总体出血发生率13.6%,采用Roys出血分类及定义：令人惊恐的出血：颅内出血、危及生命出血或需输血。内出血：血肿、鼻衄、口腔出血、阴道出血、黑便、眼睛出血、血尿及呕血。滋扰性出血：容易瘀伤、小切口出血、瘀点及瘀斑。小出血=滋扰性或内出血,因滋扰性出血或内出血停药,其他原因停药,15.3%,4%,P=0.03,* 79%为患者自发停药,出血后过早停用抗血小板治疗导致临床结局更差,合并分析：纳入PURSUIT, PARAGON A & B, SYNERGY四项RCTs，共26451例ACS患者,Chan MY, Sun JL, Wang TY, et al. Am Heart J. 2010;160(6):1056-1064.e2.,32.4%患者(n=8582)发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物：出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒中风险(14.3% vs 用药者7.8%，P0.0001),PCI亚组分析：过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件,AT=抗血小板治疗,合理选择抗血小板药物，积极规避出血风险,多项循证证实：,新型P2Y12抑制剂：,相比氯吡格雷，出血风险有不同程度升高,氯吡格雷实现PCI患者出血与缺血的平衡,Bellemain-Appaix A, OConnor SA, Silvain J, et al. JAMA. 2012;308(23):2507-16. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson M, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.The CURE trial investigators. N Engl J Med. 2001,345:494-502.Sabatine MS, Cannon CP, Gibson M, et al. JAMA. 2005;294:1224-32.,COMMIT collaborative group. Lancet 2005; 366: 1607-21.Wiviott S D, Braunwald E, McCabe C H, et al. N Engl J Med, 2007, 357(20): 2001-15.Roe M T, Armstrong P W, Fox K A A, et al. N Engl J Med, 2012, 367(14): 1297-309.Wallentin L, Becker R C, Budaj A, et al. N Engl J Mede, 2009, 361(11): 1045-57.,RRR=相对风险降低，RRI=相对风险增加,TRITON-TIMI 38研究：普拉格雷的总体疗效与安全性,Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.,疗效：普拉格雷显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险(主要缺血终点)达19%；获益主要源于非致死性MI的降低。,出血：普拉格雷显著增加非CABG相关TIMI大出血风险(主要安全终点)达32%；包括危及生命、致命性出血等。,（非CABG相关出血）,PLATO研究：替格瑞洛的总体疗效与安全性,Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.,疗效：替格瑞洛显著降低12个月血管源性死亡/MI/卒中风险(主要缺血终点)达16%；预防卒中无明显获益。,出血：PLATO大出血(主要安全终点)两组无显著差异；但替格瑞洛显著增加非CABG相关大出血风险达19-25%，并增加颅内出血(包括致死性)。,最新2012 FDA Review：对eGFR30mL/min患者，氯吡格雷发生不良事件风险低于替格瑞洛,Dinicolantonio JJ, Serebruany VL. Clin Cardiol. 2012;35(11):647-8.,NNH=35,NNH=12,NNH=15,NNH（number needed to harm）：增加1例不良事件所需干预的患者数,替格瑞洛对有脑血管病史ACS患者有净危害,Dinicolantonio JJ, Serebruany VL.Stroke. 2012;43(12):3409-10.,主要或危及生命颅内出血,致死性颅内出血,院外颅内出血事件,(%),PLATO研究有脑血管病史*的ACS患者中：替格瑞洛再发卒中/TIA风险是氯吡格雷的2倍以上；替格瑞洛主要或危及生命颅内出血风险是氯吡格雷的2倍，致死性颅内出血风险是10倍，院外发生的颅内出血风险增高73%。,* 包含脑血管疾病、颈动脉病、椎基底动脉病,积极应对ACS抗血小板治疗相关出血,标准化出血定义及研究数据收集,积极风险评估，识别高出血人群优化治疗，合理选择抗血小板药物,抗血小板治疗方案的调整,出血处理策略,深化出血认知,加强出血预防,应对出血并发症,出血风险评估已成为ACS指南推荐的重要一环,2011 ESC UA/NSTEMI指南,Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.,CRUSADE评分是预测ACS出血风险的有利工具,Subherwal S, Bach RG, Chen AY, et al. Circulation. 2009 ;119(14):1873-82.,CRUSADE出血评分计算器/index.html,缺血高危因素与出血高危因素大多一致,Hector Bueno,Francisco Fernandez-Aviles. Heart 2012;98:162-168,ACS缺血风险主要预测因素,ACS出血风险主要预测因素,老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡,发生出血后抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡,对于心脑血管事件高危患者，如ACS、近期行PCI者，建议继续双抗治疗过早停用抗血小板药物者临床结局更差出血及出血导致的血流动力学异常也会增加血栓的风险,缺血,出血,对于联合使用多种抗栓药物者，如发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量急性、严重出血威胁生命时，可能需暂时停药对小出血者，可在监测下继续服用抗栓药物,Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation. 2008;118(18):1894-909. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识. 中华内科杂志. 2009:48(7):607-11.Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.,Key message亚洲人氯吡格雷低反应还存在争议血小板实验室指标不能指导临床实践指南并未推荐常规使用检测来指导临床出血风险不容忽视影响临床结局新型抗血小板药物增加出血风险依照指南评估风险防患于未然,Thanks for your attention!,SCAAR亚组研究设计,Varenhorst C, Koul S, Erlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71.,SCAAR登记研究=Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry，PD=药效学,SCAAR亚组研究：血液取样及药效学分析,血液取样：研究时未接受氯吡格雷，给予氯吡格雷600mg负荷剂量(LD)者：基线及给予LD后16-26h，血液取样行PD分析研究时正接受氯吡格雷者：行一次PD血液取样药效学(PD)分析：VerifyNow P2Y12检测方法：床旁分析，通过ADP诱导血小板聚集指标：P2Y12反应单位(PRU)，抑制百分比(INH)，基线PRUVASP检测方法：流式细胞分析指标：血小板反应指数(PRI, %),SCAAR亚组研究：对于PCI术后发生STh/MI事件者，血小板功能检测结果与结局无明确相关性,Va