PKPD与两步点滴法

PK/PD在合理使用-内酰胺类抗生素中的意义时间依赖性抗生素的最新用法两步点滴法,根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性,大量研究显示：,评价抗菌药物治疗作用的主要参数,PD参数（Pharmacodynamicparameters）药效动力学:研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果。即研究药物对致病菌的作用PK参数（Pharmacokineticparameters）药代动力学：研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。即机体对药物的处理过程,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括PeakSconc./MIC，PeakTconc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率(%),PK/PDparameters,（g/mL）,Cmax,MIC,TimeaboveMIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,AUC,BC,MIC：为MIC90值,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents,浓度依赖性抗菌药物,即其杀菌效能随浓度增加而提高；代表药物：氨基糖苷类（阿米卡星，妥布霉素),喹诺酮类，四环素，克拉霉素，甲硝唑等评价本类药物PK/PD相关参数：Cmax/MIC,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用timeMIC%表示，,时间依赖性抗生素PK/PD指标,g/mL）,MIC,TimeaboveMIC,%TMIC：TimeaboveMIC/给药间隔时间(B/A),BC,B,A,-内酰胺类:优化药物暴露时间,不同的-内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同疗效最大化所需要的%TMIC:60%70%for头孢菌素类50%for青霉素类40%for碳青霉烯类,DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.,PK/PDparameters,（g/mL）,Cmax,MIC,TimeaboveMIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短,PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性,3“D”原则,A.增加给药剂量,药物浓度,MIC,0.1,10,100,1000,1,0,12,24,20,4,8,16,时间（小时）,通过增加每次给药量可增加%TMIC效果、费用均无明显优势：-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高但%TMIC增加有限,MIC,B.增加每天给药次数,月刊药事2003.5vol.45No8森田邦彦,以PK/PD理论为指导的美平的给药方案，以获得较大TimeaboveMIC比值为目标,美平0.5gq8h,iv60min与1g,q12h,iv60min药时曲线,住友制药内部资料,美罗培南给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%TMIC增加30%,100.010.01.0,MIC,g/mL,3小时点滴,TMIC增加30,C.延长点滴时间,Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.,时间(h),美平的稳定性,在5葡萄糖中，室温保存34小时效价在90以上，如果45度保存，可以维持24小时效价在90以上,日本研究所data,美平给药方案,选择抗菌药物，就应该选择有效的最佳剂量，而不是有效的最小剂量临床治疗中最贵是那些无效的抗菌药物的使用，而不是高档广谱抗生素的使用,对于美平TMIC的要求,TMIC到达40以上，可以得到满意的临床疗效，同时细菌被清除的时间缩短，而且被清除的速率也明显加快。,数据来源：住友制药提供的计算美平TMIC的工具,增加TMIC,延长输注时间改变30分钟的标准输注时间为（2h-4h/div)增加每日输注次数改变每日2次为（4次/天),针对耐药菌治疗如何改善疗效？,给药方案：0.5gq8h,分别点滴1小时，2小时，3小时,TMICMIC值1小时2小时3小时320.00.00.0166.90.00.0818.822.321.6429.635.842.6241.548.355.9154.061.068.80.566.573.781.60.2579.086.394.30.12591.598.81000.06251001001000.0313100100100,美平每日剂量：1.5g,黄色是TMIC%达到40以上,给药方案1：每日4次0.5gq6h，分别点滴1小时，2小时，3小时,TMICMIC值1小时2小时3小时320.00.00.0169.30.00.0825.330.330.2439.848.357.8255.564.875.3172.381.892.60.588.998.71000.251001001000.1251001001000.06251001001000.0313100100100,美平每日剂量：2g,黄色是TMIC%达到40以上,给药方案2：每日2次1g,q12h,分别点滴1小时，2小时，3小时,美平每日剂量：2g,TMICMIC值1小时2小时3小时324.60.00.01612.514.814.2819.823.828.3427.632.237.2235.940.645.8144.349.154.30.552.757.462.80.2560.965.871.10.12569.274.179.40.062577.582.387.70.031385.890.795.9,黄色是TMIC%达到40以上,给药方案：1gq8h，分别点滴1小时，2小时，3小时,TMICMIC值1小时2小时3小时326.90.00.01618.822.321.6829.635.842.6441.548.355.9254.061.068.8166.573.781.60.579.086.394.30.2591.598.81000.1251001001000.06251001001000.0313100100100,美平每日剂量：3g,黄色是TMIC%达到40以上,给药方案1：每日4次1gq6h，分别点滴1小时，2小时，3小时,TMICMIC值1小时2小时3小时329.30.00.01625.330.330.2839.848.357.8455.564.875.3272.381.892.6188.998.71000.51001001000.251001001000.1251001001000.06251001001000.0313100100100,美平每日剂量：4g,黄色是TMIC%达到40以上,给药方案1：每日3次2gq8h，分别点滴1小时，2小时，3小时,TMICMIC值1小时2小时3小时3216.722.321.61626.735.842.6838.448.355.9450.761.068.8263.273.781.6175.686.394.30.588.098.81000.251001001000.1251001001000.06251001001000.0313100100100,美平每日剂量：6g,黄色是TMIC%达到40以上,对于MIC4g/ml的细菌，通常为肠杆菌科细菌，推荐：美平0.5gq8h或q6h,一般不需要延长点滴时间。对于MIC4g/ml的细菌，通常为绿脓杆菌、不动杆菌，推荐：美平单次剂量从1g起，1-2g,q8h或q6h,建议延长点滴时间。在没有肾功能障碍时，不推荐q12的给药方法。,美平每日最大剂量可达6g，不良反应无明显增加。,Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation,实验验证应用蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效果,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,时间依赖性抗生素的最新用法两步点滴法,时间依赖性抗生素在重症感染患者的使用方法：每6-8小时用药一次；每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,两步点滴法OTIT（optimizedtwo-stepinfusiontherapy）剂量及方法：0.251g/0.5h+0.251g/4hQ8h延长输注法PIT（prolongedinfusiontherapy）4h-和6h-PIT延长输注时间至4小时或6小时传统输注法TIT（traditional0.5hinfusiontherapy）剂量及方法：0.52g/0.54hQ8h应用体外药效学模型和蒙特卡洛模拟，对比美平治疗绿脓杆菌感染时不同输注方法带来的疗效,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,不同剂量和输注方法的药时曲线,在MIC=2，4，8g/ml时，分别应用美平0.5gQ8h、1gQ8h、2gQ8h治疗绿脓杆菌感染，OTIT比TIT和PIT更有可能达成%TMIC、Cmax和缩短Tmax,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,OTIT：两步点滴法PIT：延长输注法TIT：传统输注法,不同剂量和输注方法的PK/PD参数,JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8,在MIC=2，4，8g/ml时，分别应用美平0.5gQ8h、1gQ8h、2gQ8h治疗绿脓杆菌感染，两步点滴法比传统输注法和延长输注法更有可能达成%TMIC、Cmax和缩短Tmax,不同剂量不同输注方法的杀菌活性,JInfectChemotherDOI10.1007/s10