镇静催眠药临床试验一般要求

发布日期20060215栏目化学药品评价临床安全性和有效性标题镇静催眠药的临床试验普遍要求作者赵建中部门正文的内容审评四部八室赵建中摘要镇静催眠药物的临床评价包括两个方面：一个是普通的临床试验，另一个是睡眠实验室的临床试验。 本文主要讨论催眠药一般临床试验的一般要求。 包括各期临床试验的目的、受试者的选择、对研究者的要求、试验设计、有效性和安全性评价指标等。关键词镇静催眠药物的临床试验1 .早期期临床试验1.1试验目的(1)为药物安全、疗效和剂量的不良反应提供证据。(2)提供药物吸收、分布、代谢和清除的信息。1.2受试者应该使用健康的成年志愿者。 他们必须了解临床试验、研究药物的所有信息，并在知情同意书上签名。 “健康”标准是基线时体格检查、实验室检查及其他临床检查正常。但是，健康志愿者与失眠患者相比，其研究结果可能相关性较小，尤其需要认识到其对副作用的耐受性和对药物用量的耐受性。排除标准：(一)需要合并用药者；(2)老年受试者(3)已知的酗酒者、吸毒者或精神病史和依赖性差者。1.3试验背景条件一般来说，这样的实验应该能够进行近距离观察和24小时的治疗。 设备条件可以满足实验室检测的需要，也可以保管和运输检测标本。1.4研究人员合格的研究者需要临床药效学、精神科治疗学或内科学经验，他们对所有受试者进行频繁而全面的评价。1.5研究设计在接受研究药物之前，所有的受试者为了保证没有代谢和症状的残留效果，一定期间不能接受其他药物。 例如，以前服药半衰期短的话，可以设置几天的清洗期，半衰期长的话，需要很长的清洗期。1.5.1一次给药试验目的：评价健康人群催眠药物的安全性和耐药性，并观察镇静催眠效果。 催眠药一般在睡前给药一次，因此一次给药评价可以提供临床给药量的相关数据，无需进行每日分批给药的研究。 临床试验可以是开放、单盲或双盲，安慰剂或阳性药物对照，也可以是平衡组或非平衡组的并行对照。各项实验应遵循以下原则：(1)最初受试者的初始剂量应最小，基于动物毒性研究，如动物实验中的最大非毒性剂量为初始剂量。(2)在单一剂量的研究期间，在给予同一受试者或另一受试者更高剂量之前，必须在各剂量的服药前后进行监测，确定哪个剂量水平是安全的。(3)同一受试者在反复投用同一剂量或其以上的剂量之前，需要充分的清洗期间。 这是根据动物和人体的药代动力学和药效学的数据。(4)使用安慰剂对照设计时，药物残留效应对反应灵敏度、情绪变化、判断力、动作协调性、反射变化、反应时间、记忆等的影响及其他不良反应应应该初步研究确定。举一个例子，开放性考试包括约6名受试者。 在“正常”的夜间睡眠后，给予最初的受试者最初的剂量，在主观设定的时间内(例如23天)观察效果。 如果没有药效学和毒性效果，就增加第一受试者的剂量，给第二受试者初期剂量。 采用该方法，使所有受试者的服药量连续增加，直至达到最大容量。此类研究提供了对安全剂量范围和有效剂量范围的粗略评价。以下是另一个研究设计实例，可用于确定新药的药效学特性。 在单盲或双盲的研究中，每次给药量使用了46个受试者。 应用估计的亚临床剂量，逐渐增加剂量，开始了一系列的剂量探索。 药物会引起白天镇静和催眠，以I度麻醉(判断标准为无痛觉的睡眠和可觉醒的睡眠)的剂量中止试验。 每组一至两名受试者必须接受标准催眠药如戊巴比妥。药物对中枢神经系统的作用(一)受过训练的观察员的观察行动。(2)药物在各种试验中表达的效果。(3)对药物作用高峰、期间和正常状态下记录的脑电波进行说明。(4)失忆或健忘的测试。(5)药物对安静分通气量和二氧化碳通气反应的影响。这些研究可以确定试剂对失眠患者是否有适当的作用方法和时间，预测普通人的常用量，发现安全量的范围和不良反应。1.5.2多次给药的耐药性研究初步确定的有效剂量可能有一个或多个，但这些剂量按照进一步降低的顺序逐渐最大限度增加，进行了耐药性研究。 服药时间为34周。在研究中至少要实施两个实验。 各实验使用小健康志愿者组作为对照。 这些研究必须是双盲、安慰剂对照、平衡或不平衡的并行组对照。 评定的固定剂量超过2个时，各剂量应进行相应的研究。 与单体试验一样，可以确定药物对灵敏度、情绪变化、判断力、协调性、反射变化、反作用时间、记忆等副作用的残留效果。完成了上述研究，停药效果也要确定。 在患者不知不觉中取代安慰剂为好，时间为12周。1.6安全指标评估安全性和/或毒性通常通过与基线重复的全面体格检查来评估，包括重要的症状评估和实验室检查评估(造血系统、肝脏、肾脏和心血管系统)。 本准则不能列出所有必要的特殊检查项目。 检查的种类、范围和频率取决于药物种类、可获得的临床前信息、进展信息和化合物的可用趋势。 但是，在服药期间，至少每周收集安全性数据，尽量在停药后持续到1周。1.7文件一般而言，所有研究文件应包括：(1)受试者证明文件、人口统计学数据、相关病史、重要统计学数据。(2)治疗前后体格检查结果。(3)服药详情和剂量调整。(四)观察或报告的一切行为和情感效应。(5)观察或报告的所有不良反应，以及不良反应的日期、严重程度、持续时间、研究人员对不良反应和药物关系的判断。1.8药代动力学研究在首次单次给药和多次给药的安全性研究期间，必须确定药物的吸收、代谢和半衰期。 因为这些数据与安全性和有效性评估有关。 更复杂的代谢研究可推迟到期的研究。2 .晚期和期的研究2.1试验目的(1)确定哪种类型的失眠症对药物反应。(2)评价适当的临床剂量和效果时间；(三)确定不良反应。2.2受试者晚I期和早ii期的研究，首先可以使用住院和门诊的成年患者，也可以是没有男性和妊娠可能性的女性。 样品应尽量均匀，主要考虑年龄、性别、体重、治疗情况等几个方面。 从安全性的观点出发，与患者的持续观察相对应，正如初期的I期阶段所述。 有效性研究中不能使用睡眠正常的受试者和好的受试者。纳入晚期和早期临床试验的患者不可能伴有药物和器质性疾病。 因为这些情况可能会妨碍临床观察和实验室检查结果的解释。2.2.1一般来说，受试者应该是患有各种类型失眠症的住院患者，例如睡眠困难、睡眠维持困难、早起或混合型失眠症，并且满足以下条件(一)稳定的医学状态。(2)手术后患者无明显不适，无需并用催眠药物评价障碍药物。(3)按相同标准评价结果具有重现性。(4)无肝肾功能损伤和心肺功能代偿。(5)无药物过敏史。2.2.2排除标准：(1)已知酒精依赖者、药物滥用或药物依赖者、智力低下者、精神病患者。(2)使用其他催眠药物或中枢神经系统抑制药物的人。2.3试验背景条件为了确定药物的有效性，有必要充分利用住院设施的条件，通过夜间睡眠时间进行有规律的时间和有规律的监测。2.4研究人员研究人员具备临床药效学、精神医学或内科学资格认证，有评价中枢神经系统药物并指导临床试验的经验。 研究人员能够频繁而全面地评价所有受试者。2.5研究设计2.5.1短期临床试验患者应被选择并且不应被随机化或分层随机化和偏斜。 必须根据研究方案中的入选标准确定和记录药物的历史和失眠类型。受试者服用可能妨碍试剂安全性和有效性评价的药物时，有几天前的清洗期，清洗期的天数取决于服用药物的特性。 不能清洗的患者应该去除。进入研究前对所有的被试验者进行了基线检查。 随访的间隔可以是几天到几周。晚期试验可以进行一些不对照临床试验，研究人员可以探讨新药的所有可能药理活性，为双盲试验确定合适的剂量范围。 记住从这些早期开放试验中得到的信息，只能进行一些推测，这些推测必须通过对照双盲试验进行验证。 开放试验可以是小样本量，但不同研究者之间应有统一的临床评价方法和受试者评选标准，结果易于解释。在ii期的试验中，被试验者与安慰剂相比应该确立有效性。 其他实验还应包括阳性对照药物组。 应按照单位患者进行药物包装和扫盲，而不是按照治疗组。 应避免使用其他精神活性药物和中枢神经系统抑制药物。 如果使用了其他药物，则需要详细记录。试验为随机、双盲、安慰剂对照、并行组试验，至少连续夜间进行3次以上，样品量必须充分。 服用试剂前，至少有3个基线的夜间试验组和对照组服用安慰剂，服用试剂时间为35天。 每个实验应选择12个有效剂量组。 根据剂量的选择、结果可靠性的高低、副作用的类型和严重程度，决定本阶段是否需要3个以上的试验。 如果副作用与药效学有关，研究还应包括更低的用量。实验设计方案尽可能包含统计学家的意见。 应该阐述这个设计的所有优点和缺点，以及选择这个设计的理由。2.5.1.1剂量(1)探索性开放试验根据现有数据(包括药代动力学)选择开始剂量后，开放试验的剂量增加，直至观察到统计学上有意义的治疗反应。 如果副作用是显着的问题，就不能再增加剂量，必须减少剂量或停药。(2)双盲、对照试验中剂量必须恒定。2.5.1.2评估有效性指标(1)主观指标(患者评价) 早晨起床后填写睡眠问卷。 最重要的可分析项目包括：a、睡眠诱导时间或睡眠潜伏期(睡眠时间)。b、发病后夜间苏醒的次数。c，你早上是否起床了。d .总睡眠时间。e，药宿醉。可以增加其他参数，如f、睡眠质量、梦想等。(2)客观指标(护士/护理人员评价) 从点亮到重新开始早晨活动之间进行的规则、频繁的观察。 指标的判断与上面的a-e相同。(三)安全性指标的评价；正如I期的临床试验，体格检查和临床实验室检查是基本的。药物及其他原因引起的不良反应，如联合用药、安慰剂等，应慎重记录、评价和分析。 如果不良反应严重，应停止对该患者的试验。可以使用适当的且业内证明的评估尺度，例如整体评估尺度。 如果有研究者自己制作的评价尺度和方法，证明其可靠性和有效性的话，研究者也有使用经验，可以使用。 也可以用评价尺度来判断催眠药对白天的情绪症状是否有效。2.5.2慢性耐药研究通常这种研究是在I期临床试验期间进行的，这是在初期有效性试验实施前进行的。 但催眠药物存在差异，早期有效性研究只有几天，人体长期安全性研究可以延期。 根据获得的短期安全性和有效性的信息，可以确认研究药物是有益的之后再进行。这些研究的目的是在更大样本量的被试验者中进一步评价安全性。要有足够的研究项目，最好有两项研究。 研究应为随机、双盲、安慰剂或阳性药物对照、平衡或非平衡平行组试验。 因为这些研究的周期很长，所以不要使用健康的人而是使用失眠症患者比较好。 同样，不眠症患者不能长期持续使用安慰剂，应考虑阳性对照药物的使用。治疗前体检如早期试验，应进行血液检查、肝肾功能和特殊指标等安全性指标、脑电图、心电图、眼科检查、呼吸和心血管功能试验等检查。 项目的确定取决于前期考试的提示。 即使前期试验没有表明上述特殊检查的必要性，两组中合适比例的被试验者也应该进行上述检查。 给药期和停药后，应在适当期间重复上述检查，期限的长短取决于药物的特性和以前的经验。尽可能进行以下评价：敏捷性、情绪、判断力、协调性、反射、反作用时间和其他测试的治疗前评价；反复评价适当时间。 在给药期间和给药后测定不同剂量的白天残留效果研究需要进行8-12周，实验从最小有效量开始，增加到最大允许治疗量。 考试末期，停药在安慰剂上取了两周。 特别是观察癫痫发作和其他止药症状，连续观察的时间取决于药动学研究得出的数据。3 .期临床研究3.1试验目的(1)扩大应用于不同类型患者，确定药物的临床疗效和疗效持续时间。(2)确定药物对特殊类型失眠的疗效。(3)确定最佳治疗剂量。(4)确立连续6个月每天给药的安全性。3.2受试者同期。 在iii期，研究了更大、更不均质的人们。 在此类研究中，研究人员可以根据其分析和结果中的样本特征，提供更准确的药物有效性评价，掌握更多样本本本身的有效性信息，找到最有反应的子群。 失眠的原因有5种：环境压力和危机感、病态、精神障碍、止药和年龄。 大多数慢性或重度失眠的门诊患者属于神经性或个体化障碍类型，有慢性焦虑或抑郁的病史，或者混杂着焦虑和抑郁。 健康的人和睡眠好的人不能用于有效性研究。对照试验提示药物基本催眠作用后，后续期试验是需要并发器质性或功能性疾病的患者，可探讨其特定的有效性和安全性。如果对动物生殖毒性的研究结果满意，研究可以包括孕龄妇女。儿童可以单独进行实验，提供数据最大限度地证明药物的安全性。 孩子也要单独研究。 因为应答会根据年龄组的不同发生很大变化。3.3