葡萄糖依赖性降糖机制

葡萄糖依赖性降糖机制对T2DM治疗的重要意义,内 容,血糖控制面临挑战和策略 高血糖，低血糖，血糖波动DPP-4抑制剂：真正葡萄糖依赖性机制西格列汀(捷诺维) 精准降糖 及临床用药指导,1) Wenying Yang et al. N Engl J Med 2010: 362:1090-1101 2) 中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志. 2008; 24(2)3) 中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查,中国糖尿病患病率迅速增长,调查年份,糖尿病发病率%,糖尿病控制面临的挑战,高患病率,低达标率,随访3.5年强化治疗组死亡率高而中止强化治疗强化治疗组严重低血糖年发生率高（ 3.3% vs 1.1%）发生过严重低血糖的患者死亡率高（3.1% vs 1.2%）,ACCORD：治疗对血糖控制的影响,ACCORD：治疗对全因死亡率的影响,HbA1c(%),时间(年),强化治疗,强化治疗,标准治疗,标准治疗,发生事件的患者(%),ACCORD：低血糖可能抵消血糖达标的获益,时间(年),N Engl J Med, 2008; 358: 25452559,6.4%,7.5%,VADT低血糖是心血管事件的重要危险因素,对心血管有益,对心血管有害,EASD 2008,风险化,糖尿病人低血糖发生率高于想象无感知的低血糖可能被漏报,在连续3天血糖监控1 70以上的低血糖发生在晚上其他研究者也有类似发现2,3,1. Copyright 2003 American Diabetes Association. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491494. 3. Zick R et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483492.,0,25,50,75,100,所有糖尿病患者,1型糖尿病患者,患者比例, %,2型糖尿病患者,55.7,62.5,46.6,发生1次未识别的低血糖事件的患者, %,n=70,n=40,n=30,1型糖尿病,2型糖尿病,SH发生率6倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,SH发生率9倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,事件/病人/年,事件/病人/年,有感知的低血糖,无感知的低血糖,有感知的低血糖,无感知的低血糖,1.Gold A.E. et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al. Diabetic Med 20；1016-1012,2003,无感知低血糖增加严重低血糖(SH)的发生危险6-9倍,2.83,0.48,0.22,2.15,即使轻度低血糖也对患者有危害,轻微低血糖夜间无症状性低血糖,无低血糖前期症状,无意识性低血糖,反复发作,严重低血糖,预后不良,内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭,感知阈值下调,1.Bber E,et al. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005 Sep;18(9):831-412.PHILIP E, et al. Diabetes Care 26:19021912, 2003 3.张良岩，2002 年第42 卷第1期山东医药,老年患者更易发生严重低血糖,动脉血糖（mmol/L）,年轻患者,感知低血糖阈值,发生严重低血糖阈值,老年人不仅对低血糖感知阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人,Diabetes Care. 1997 Feb;20（2）:135-41.,老年患者,0.80.1,血糖代谢紊乱,糖尿病的“血糖代谢紊乱”表现3方面 ：空腹血糖升高餐后血糖升高血糖波动性： 也是糖尿病慢性并发症的危险因素,1) 陆菊明，中华糖尿病杂志，2009, 1(1): 911 2) 贾伟平等，中华内分泌代谢杂志, 26(3): 2614,2型糖尿病的血糖波动显著增大,1）陆菊明，等。中华医学杂志，2009，89（10）：669672 2）中国老年学杂志，2010， 30：25579,血糖波动的危害性甚于单纯高血糖,血糖波动诱发机体氧化应激临床造成T2DM患者血糖波动过大主要有2个原因： 未经控制的餐后高血糖 治疗不当导致的低血糖,1）中华内分泌代谢杂志，2010，26（3）：2614 2）中国老年学杂志，2010， 30：25579,血糖控制策略,ADA(2008) 达标就是尽可能使HbA1c接近正常值而无明显低血糖发生IDF (2005) IDF (2005)有时用胰岛素或磺脲类提高治疗目标，可能会增加低血糖的发生风险 选择低成本的药物，但应注意低血糖问题AACE/ACE(2010)： 2型糖尿病药物选择时要首先考虑低血糖风险和程度最小化,1. ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187192.3. Joint statement from ACC, ADA and AHA revises recommendations for glycemic targets for some patients press release. December 17, 2008.4. Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009;15(No. 6) 541,理想的血糖控制,HbA1c持续达标减少血糖波动：改善餐后高血糖避免低血糖,1) 陆菊明，中华糖尿病杂志，2009, 1(1): 911 2) 贾伟平等，中华内分泌代谢杂志, 26(3): 2614,内 容,血糖控制面临挑战和策略 高血糖，低血糖，血糖波动DPP-4抑制剂：真正葡萄糖依赖性机制西格列汀(捷诺维) 精准降糖 及临床用药指导,肠道通过内分泌传导，神经传导， 底物刺激，调控胰岛不同细胞的激素分泌,肠-胰岛轴精细的神经内分泌血糖调节系统,碳水化合物氨基酸脂肪酸氢离子,肠道,胰岛,1)Creutzfeldt W, Diabetologia, 1979,16: 7585 2) Kieffer TJ, et al . Endocr Rev. 1999;20:876913.,“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,肠促胰素,肠促胰素,Y,A,E,G,T,F,I,S,D,Y,S,I,A,M,D,K,I,H,Q,Q,D,F,V,N,W,L,L,A,Q,K,G,K,K,N,D,W,K,H,N,Q,T,I,GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽,H,A,E,G,T,F,T,S,D,V,S,S,Y,L,E,G,Q,A,A,K,E,F,I,A,W,L,V,K,G,R,G,GLP-1：胰高血糖素样肽1,以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。,Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.,肠促胰素精细调节胰岛素与胰高血糖素的平衡,1）MeeceJ. Curr Med Res Opin. 2007 Apr;23(4):933-442）Rijkelijkhuizen JM,et al. Metabolism. 2010,59(4):502-511. 3）Kieffer TJ, et al . Endocr Rev. 1999;20:876913.,肠道糖吸收，促进肠基底部囊泡分泌GLP-1 从而增加胰岛素分泌，并降低胰高血糖素分泌1高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食，更能增加GLP-1释放2肠促胰岛激素在胰岛素与胰高血糖素之间起关键性的平衡作用1,人结肠粘膜3：基底部囊泡分泌GLP-1,管腔绒毛,人体内的肠促胰素,ATP敏感性钾通道,胰岛素释放,胰岛素颗粒,胰岛细胞,GLP-1受体,葡萄糖转运蛋白,肠促胰素-真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的ATPCAMP放大促泌,葡萄糖,Km=7-9mM,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,电压依赖性Ca2+通道,N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.,葡萄糖(mmol/L),胰高血糖素(pmol/L),时间 (分钟),250,200,150,100,50,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,20,15,10,5,0,60,120,180,240,安慰剂GLP-1 输注,胰岛素(pmol/L),Infusion,Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744.,*p0.05 GLP-1 vs. 安慰剂,GLP-1葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌,肠促胰素增强T2DM患者第一及第二时相胰岛素应答,2型糖尿病,早期胰岛素 AUC0-20 min(20 min x nmol/L),*,*,2型糖尿病,晚期胰岛素 AUC20-120 min(100 min x nmol/L),*,GLP-1 和GIP增加第一时相的胰岛素应答反应,GLP-1 增加第二时相的胰岛素应答反应,Vilsbll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003:88;48974903,*,*,*,生理盐水,生理盐水,* lean patients with type 2 diabetes, who underwent 3 hyperglycemic clamps with continuous infusion of saline, GLP-1 or GIP.， N=6,P0.05 vs 生理盐水.; * P15.0 mmol/L,13.3 mmol/L,11.1 mmol/L,筛选,导入,西格列汀单药安慰剂对照研究,总样本量: 530例基线HbA1c： 8.7% vs 8.8%平均病程：2.1年 vs 1.9年,西格列汀平均降低亚洲人群2小时餐后血糖 PPG 3.1mmol/l (P0.001),西格列汀平均降低亚洲人群空腹血糖FPG 1.7mmol/l (P0.001),Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,FAS=全分析集; LSM=最小二乘均数; SE=标准误.,西格列汀(捷诺维):控制餐后 & 空腹血糖,18周西格列汀单药安慰剂对照研究,西格列汀(捷诺维)单药治疗HbA1C降低1.0%及1.4%,FAS=全分析集; LSM=最小二乘均数.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,1.0% (1.2 to 0.8),1.4% (2.0 to 0.7),1.6,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,总队列基线HbA1c= 8.7%(n=339),亚组基线HbA1c 10%(n=72),减去安慰剂后 HbA1c LSM 改变， %,西格列汀 100 mg qd,(FAS人群),18周西格列汀单药安慰剂对照研究,临床研究2：西格列汀(捷诺维)单药治疗 HbA1c达标率与二甲双胍相似,Aschner P, et al.Diabetes Obes Metab. 2010.12(3): 252-261.,双盲随机对照研究：1050名2型糖尿病初始用药患者,基线HbA1c6.5%-9.0%随机进入西格列汀100mg 或 二甲双胍组（滴定剂量最大至2000mg)-24周,胰岛功能异常,肝糖生成增多,胰岛素抵抗,DPP-4抑制剂,二甲双胍,针对核心病理生理,空腹餐后协同降糖,双胍,DPP-4,双胍 +DPP-4,+,+,+,+,+,+,DPP-4抑制剂与双胍联合协同增效,1） Diabetes Care. 2006;29:26322637.2）Diabetes Care. 1998;21:13011305.3）Ann Intern Med. 2002;137:2533. 4）J Clin Invest. 2001;108:11671174.5）Endocrine Practice, 2009 Sept/Oct; 15 (6): 540 559,0 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 78 91 104,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,时间 (周),24周,持续期,延长期,HbA1c (LS 均值%),西格列汀 100 mg q.d. (n=22),二甲双胍 500 mg b.i.d. (n=26),二甲双胍 1000 mg b.i.d. (n=53),西格列汀 50 mg b.i.d. + 二甲双胍 500 mg b.i.d. (n=64),西格列汀50 mg b.i.d. + 二甲双胍 1000 mg b.i.d. (n=77),Data on file, MSD.,完成者人群,临床研究3：2年观察西格列汀单药或双胍联合长期改善T2DM患者HbA1c,筛选,2周单盲安慰剂,52周双盲治疗:格列吡嗪或西格列汀 100 mg/day,8周二甲双胍单药导入,Week 2:入选HbA1c6.5% 至 10%,停用原先口服药物开始二甲双胍治疗,Day 1随机分组,Week 52,随机双盲, 平行活性药物对照, 非劣效设计研究, 入选2型糖尿病患者 西格列汀 100 mg/day 联合二甲双胍1500 mg/day格列吡嗪最高20 mg/day 联合二甲双胍1500 mg/day,Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,二甲双胍 (稳定剂量 1500 mg/day),总样本量: 1172例基线HbA1c： 7.5% vs 7.5%平均病程：5.9年 vs 5.7年,52周西格列汀与格列吡嗪的比较研究,临床研究4：二甲双胍控制不佳的患者加用西格列汀(捷诺维)或格列吡嗪52周比较研究,Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,格列吡嗪 + 二甲双胍,HbA1C 基线分组,HbA1c 自基线的改变(%),117,112,179,167,82,82,n=33,21,7%,7 to 8%,8 to 9%,9%,-0.14,-0.59,-1.11,-1.76,-0.26,-0.53,-1.13,-1.68,-2.0,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0.0,西格列汀 + 二甲双胍,完成方案集,52周西格列汀与格列吡嗪的比较研究,二甲双胍控制不佳的患者加用西格列汀与格列吡嗪(最大至20mg/d)降糖疗效相似,第52周 LSM 自基线的改变: 格列吡嗪: +1.1 kg; 西格列汀: 1.5 kg (P0.001).第52周 LSM 的组间差异 (95% CI): 体重差值= 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001);,体重 (kg SE),格列吡嗪 + 二甲双胍 (n=416)西格列汀+ 二甲双胍 (n=389),Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,西格列汀(捷诺维)降低体重而格列吡嗪增加体重,52周西格列汀与格列吡嗪的比较研究,格列吡嗪 +二甲双胍(n=584),西格列汀 + 二甲双胍 (n=588),低血糖,P0.001,0,10,20,30,40,50,52周,低血糖发生率(%),第52周 LSM 的组间差异 (95% CI): 体重差值= 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001);第52周 LSM 自基线的改变: 格列吡嗪: +1.1 kg; 西格列汀: 1.5 kg (P0.001).,Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,西格列汀(捷诺维)低血糖发生率显著低于格列吡嗪,52周西格列汀与格列吡嗪的比较研究,30周,临床研究4：二甲双胍控制不佳患者加用西格列汀对比加用格列美脲（30周）,稳定剂量二甲双胍,单盲导入,双盲治疗,Week 2,Day 1,18岁以上2型糖尿病患者， 使用二甲双胍使用稳定剂量 (1500 mg/天)超过12周，HbA1c 6.5% 9.0%,格列美脲 最大剂量 6 mg/天,qd=once daily; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus.1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.,西格列汀 100 mg qd,Week 4,随机化,筛选期,(格列美脲起始治疗剂量1 mg/天 ，18周调整至最大剂量 6 mg/天),LS=least squares; SE=standard error. aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.,Week,LS Mean (SE) HbA1c, %,Per-Protocol Population,6.0,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,8.0,0,6,12,18,24,30, (95% CI) 0.07% (0.03, 0.16),0.47,0.54,二甲双胍控制不佳患者加用西格列汀(捷诺维)与格列美脲疗效相似(30周),西格列汀低血糖发生率显著低于格列美脲西格列汀降低体重，格列美脲增加体重,APaT Population,APaT=all patients as treated; CI=confidence interval.aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168.,Patients With 1Hypoglycemic Episode, %, (95% CI)15.0% (19.3, 10.9) (P0.001), = 2.0 kg (P 9.0%,No Symptoms,Drug Naive,Under Treatment,INSULIN Other Agent(s),Symptoms,INSULIN Other Agent(s),INSULIN Other Agent(s),Triple Therapy,AGI -Glucosidase InhibitorDPP4 DPP-4 InhibitorGLP-1 Incretin MimeticMet MetforminSU SulfonylureaTZD Thiazolidinedione,A1C Goal 6.5%,MET,+,GLP-1or DPP4, SU,TZD,GLP-1or DPP4, TZD,MET,+,GLP-1 or DPP4,TZD,Glinide or SU,TZD,+,GLP-1 or DPP4,MET,+,AGI,MET,DPP4,GLP-1,TZD,AGI,MET +GLP-1 或 DPP4,+,TZD,Glinide or SU,INSULIN Other Agent(s),美国临床内分泌医师协会AACE：推荐西格列汀（捷诺维 ）作为T2DM的一线治疗药物,一线药物治疗,二线药物治疗,三线药物治疗,生活方式干预,生活方式干预,二甲双胍,胰岛素促泌剂或糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂 或糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类药物或,基础胰岛素 或预混胰岛素,GLP-1受体激动剂,胰岛素促泌剂或糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂,或,主要治疗路径备选治疗路径血糖控制不达标 (HbA1C7.0%), 则进入下一步治疗,2010年CDS指南推荐二甲双胍控制不佳的患者可加用DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,四线药物治疗,基础胰岛素 + 餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素或预混胰岛素,或,FDA批准西格列汀(捷诺维)广泛用于2型糖尿病患者,JANUVIA, WORLDWIDE PRODUCT CIRCULAR,西格列汀的药代动力学,Tmax: 1至4小时血浆半衰期: 12.4小时代谢：约79%以原型经尿液排出不抑制CYP 的同工酶CYP3A4、 2C8、2C9、2D6、 1A2、 2C19、或 2B6 ，或诱发CYP3A4未发现有临床意义的药物相互作用,小 结,低血糖是血糖达标的重要障碍西格列汀(捷诺维) 具有真正葡萄糖依赖性降糖 改善高血糖，避免低血糖，有利于减轻血糖波动 持续改善HbA1c捷诺维单药降低亚洲患者HbA1c1.0%及1.4% 捷诺维+双胍具有协同增效，疗效非劣于磺脲+双胍葡萄糖依赖性降糖药物具有广阔的临床应用前景,Thank You!,BACK UP,西格列汀以葡萄糖依赖方式调节胰岛素释放,Shanker SS et al.Diabetologia. 2010;53(S1):S264,12例非肥胖健康志愿者，以8.9mmol/l高糖钳夹370分钟，在180分钟时给与标准脂肪餐10分钟。* P0.0001 西格列汀vs 安慰剂.,格列本脲以非葡萄糖依赖方式调节胰岛素分泌, Placebo Glyburide10mg,Braak EW et al. Diabetes Care. 2002; 25(1): 107-112,格列本脲在16例健康志愿者中进行随机、双盲、交叉、安慰剂对照的阶梯式低糖钳夹试验。血糖浓度在3.8、3.2 和2.6 mmol/l时分别检测胰岛素、胰高糖素等,中国糖尿病血糖达标不理想,8.8,7.7,7.5,7.6,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,1998,2001,2003,2006,平均HbA1c(%),7.0%,% HbA1c 7.0% 17% 41% 26% 41%,- DIABCARE研究,低血糖是血糖达标的重要障碍,UKPDS (2型糖尿病),DCCT (1型糖尿病),1. DCCT Research Group. Diabetes 1997