从TDM发病机制看合理治疗方案的选择

,从2型糖尿病的发病机制看合理的治疗方案选择,理想与现实的距离 新版指南治疗路径概览2型糖尿病的发病机制 2013Minkowski奖的发现从发病机制看合理的治疗选择 最新研究的启示,主要内容,Yang W, Bull Med Res, 2002, 31(10): 26-27.Chin J Epidemiol, 1998, 19(5):282-285.Yang W et al. N Engl J Med, 2010, 362(12):1090-1101.Ning et al. JAMA. 2013;310(9):948-59,中国2型糖尿病及IGT患病率形式严峻,糖尿病患病率: 11.6% 糖尿病前期患病率: 50.1%,2013CDS指南推荐积极的T2DM高血糖治疗路径,2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）,2013CDS指南: 新诊断T2DM短期胰岛素强化治疗方案,预混胰岛素每日2-3次注射,基础+餐时胰岛素每日1-3次注射,持续皮下胰岛素输注（CSII）,新诊断2型糖尿病患者HbA1c9%或FPG11.1mmol/L,短期胰岛素强化治疗方案,或,或,2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）,我国糖尿病流行特点：对T2DM的认知低，血糖控制不理想,1. P.Valensi et al. Int J Clin Pract, November 2008, 62, 11, 180918192.纪立农，中国糖尿病杂志，2011，19（10）:7463. Home P et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Dec;94(3):352-634. Ning et al. JAMA. 2013;310(9):948-59,我国T2DM患者仅1/10血糖控制达标，平均HbA1c达9.5%以上,占糖尿病患者的比例4（%）,JI et al. BMC Public Health 2013;13:602,病程（年）,平均HbA1c （%）,8.12,7.66,7.84,8.09,A1c7%达标率,30.29%,35.43%,30.34%,26.31%,患者百分比（%）,半数病程10年以上中国患者仍未起始胰岛素治疗,中国2型糖尿病及糖尿病前期患病率高，患者餐后血糖增高出现早、比例高目前中国糖尿病患者呈现认知度低、治疗率低、达标率低，血糖水平高、并发症发生率高的特点目前大部分OAD患者血糖控制不理想，遵循指南推荐采取更为积极的治疗方案，尽早实现控糖达标十分必要。,小结,针对目前的血糖控制现状，如何进一步选择适合中国患者的治疗方案？,理想与现实的距离 新版指南治疗路径概览2型糖尿病的发病机制 2013Minkowski奖的发现从发病机制看合理的治疗选择 最新研究的启示,主要内容,研究方向：胰腺 细胞及凋亡在单基因糖尿病及2型糖尿病发病中的作用，致力于研发能改善细胞功能和数量的干预策略。,The heart the matter: cells in diabetes,糖尿病的核心问题是细胞,Miriam Cnop,MD PhDLaboratory of EndocrinologyUniverite Libre de Bruxelles,Brussels,Belgium,脂褐质沉积是成熟人细胞的一种特征，可作为预测细胞年龄的手段,人细胞在青春期后复制增生能力明显下降，电镜下可见大量的脂褐质沉积（箭头所示）,成熟啮齿类动物细胞复制增生活跃，电镜下观察发现无脂褐质沉积,Cnop M, et al. Diabetologia, 2010, 53(2): 321-330.,脂褐质底物残留成分在细胞内形成棕黄色、自身荧光及具有电子致密性的沉积物。随细胞年龄的增长而在其内聚集，且聚集速率与细胞寿命负相关。是成熟的人细胞超微结构的一种标志性特征。可作为估算人细胞年龄的手段,脂褐质阳性细胞的比例随年龄增长而增加，约在20岁趋于稳定,对45例1-81岁器官捐赠的非糖尿病个体的胰腺进行分析,Cnop M, et al. Diabetologia, 2010, 53(2): 321-330.,Lipofuscin: 脂褐质,红点：每10年脂褐质阳性细胞比例平均值,阳性细胞随年龄增加呈对数上升,不同疾病人群细胞脂褐质含量比较,脂褐质阳性细胞比例在DM患者和正常人之间没有区别，与胰岛素瘤患者差别较大，说明在DM患者中没有明显的细胞的复制和增生,Cnop M, et al. unpublished data.,Lipofuscin: 脂褐质,对照组1型糖尿病2型糖尿病胰岛素瘤,Miriam Cnop教授研究结论,稳定的细胞群在年轻时（20岁左右）建立， 细胞具有很长的寿命，伴随年龄增加逐步老化；没有充分的证据显示T2DM的细胞再生和复制与正常人存在显著差异；因此，目前证据提示： 细胞的功能障碍和凋亡可能是T2DM发病的关键因素。,细胞数量减少与细胞功能受损存在着恶性循环,Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s119,细胞代偿性分泌增加,高血糖高游离脂肪酸,细胞数量减少,氧化应激内质网应激,细胞功能受损,随着细胞数量的减少，其分泌功能也相应下降,Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s119,早相分泌缺失是细胞功能异常的主要表现,Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s119,2型糖尿病的发病机制 近年来对细胞功能异常的更多认识,细胞数量及功能异常细胞凋亡增加导致细胞数减少胰岛素分泌量减少胰岛素脉冲样分泌受损糖刺激后呈迟缓反应，峰值降低以早时相分泌缺失为主要表现胰岛素抵抗,2型糖尿病发生发展,华夏胰岛素分泌特征调查：中国患者胰岛素分泌功能下降较胰岛素敏感性变化更为严重,空腹血糖分组,安雅莉, 李光伟，等. 中华内分泌代谢杂志. 2008; 24(3): 256-260.,100125 125150 150175 1757%,基础+餐时胰岛素每日1-3次注射,预混胰岛素类似物每日3次注射,2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）,或,或,3756研究：起始诺和锐 30 OD和甘精胰岛素OD疗效和安全性比较研究,-5/-3 -3 -2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 18 20 22 24,V1 V2 V3* V4 V5 V6* V7* V8 V9* V10* V11* V12 V13* V14* V15 V16* V17 V18* V19 V20* V21,Visits,Weeks,* phone contact,Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print,主要入组条件 2型糖尿病，OADs: 3 种, 6个月 最近2月二甲双胍 1.5g/d (中国), 0.5g/d(日本) 最近2月使用胰岛素促泌剂最大半量 未使用过胰岛素 HbA1c 7.0-10.0% FPG 6.1 mmol/L BMI 40 kg/m2,随机分组条件导入期二甲双胍剂量不变(至少1.5 g/d (中国), 0.5g/d(日本) )随机前2周格列美脲剂量不变 (至少4 mg/d 最后3次早餐前SMPG 6.1 mmol/L 至少一次 PPG 8.0mmol/L,受试者基线特征,Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print,BIAsp 30,Glargine,受试者数量,男：女(%),年龄 (years),体重, Kg,BMI (kg/m2),糖尿病病程 (years),合并并发症, n(%),HbA1c (%),FPG (mmol/L),261,56:44,56.6 (9.4),70.0(11.6),25.53 (3.39),9.23 (7.15),72(27.6),8.17(0.88),9.60 (2.26),260,54:46,56.1(9.9),70.6(12.5),25.76(3.44),9.47(6.61),75(28.8),8.14(0.86),9.61(2.30),诺和锐 30 和甘精胰岛素HbA1c下降幅度相当,LOCF FAS,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,Time (weeks),BIAsp 30,Glargine,7.0,7.4,7.6,7.8,8.0,8.2,8.4,8.6,7.2,HbA1c (%),基线 BIAsp 30：8.17% Glargine： 8.14%,研究终点 BIAsp 30：7.39% Glargine： 7.49% Est.diff.: -0.12 % 95%C.I.-0.25 ; 0.02,BIAsp 30 HbA1c 改变: 0.78%Glargine HbA1c改变: 0.65%,Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print,诺和锐 30 和甘精胰岛素HbA1c达标率相当,0,5,10,15,20,25,30,35,HbA1c 7.0%患者比例%,29.1,30.0,P=NS,BIAsp 30,Glargine,Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print,诺和锐 30血糖控制更平稳,BB: 早餐前 B120: 早餐后2h BL: 午餐前 L120: 午餐后2h BD: 晚餐前 D120: 晚餐后2h BED: 睡前 02-04AM: 早上02-04点 BBF: 第二天早餐前,Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print,* p0.05 门冬胰岛素 30和甘精胰岛素相比,诺和锐 30 和甘精胰岛素9点血糖谱平均降幅相当,基线 10.02 9.88,-1.72,-1.48,组间差异: -0.23 ( 95% CI：-0.49， 0.02) P 值: 0.0750,Yang WY et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print,两种治疗低血糖发生率相似,两个治疗组24周后胰岛素剂量和体重变化相当,体重变化,24周时的剂量:0.25 U/kg,24周时的剂量: 0.25 U/kg,胰岛素剂量,Yang et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3 (Epub ahead of print),基础胰岛素和预混胰岛素均可以作为胰岛素起始治疗的选择口服药血糖控制不佳的患者，两种胰岛素起始治疗可达到相似的HbA1c控制，达标率相似，且低血糖发生率无显著差异，诺和锐 30无重度低血糖发生。预混胰岛素的晚餐后和睡前血糖控制更平稳。,小结,但是，糖尿病的治疗是一场漫长的旅程。随着疾病的不断进展，是否需要及时调整方案从而更好的实现控糖达标？,基础胰岛素剂量继续优化无法实现A1c的持续改善,Monnier et al. Diabetes Metab 2006;32:7-13,当基础胰岛素剂量超过0.5U/kg/d，继续增加胰岛素剂量HbA1c的改善并不显著，应及时加用第二种胰岛素,74.3% of patients had an intensified regimen,胰岛素起始治疗仅仅是一个“开始”。随着糖尿病的进展，需要增加胰岛素注射次数或加用第2种胰岛素以实现长期、良好的血糖控制,大部分患者需要增加第二种胰岛素维持良好的血糖控制,LanScape study：单用基础胰岛素不达标时，诺和锐 30 BID和Basal Plus疗效和安全性研究,多国，多中心，随机，开放标签平行研究，24周,Treatment,Insulin glargine OD + insulin glulisine OD 主餐时(n=170),BIAsp 30 BID (n=165),FPG 7.0%的患者 1:1随机分组,导入期：调整甘精胰岛素剂量FPG 3个月，充分调整剂量后HbA1c 7.511.0%,12,Vora et al. ADA poster 2013: 47-LB,根据SMBG结果，遵照实验剂量调整方案调整胰岛素剂量,OADs, 口服降糖药,诺和锐 30 BID和甘精+餐时胰岛素HbA1c下降幅度相当,LS Mean (SE) difference 0.21 (0.09), NS,Vora et al. ADA poster 2013: 47-LB,诺和锐 30夜间低血糖事件显著低于甘精胰岛素,Vora et al. ADA poster 2013: 47-LB,P=NS,p=0.019,小结,当基础胰岛素单用血糖控制不佳时，转换为诺和锐 30 BID，或加用餐时胰岛素1次降低HbA1c疗效相当 总体低血糖两种治疗无统计学差异，诺和锐 30 BID 夜间低血糖发生更少,HbA1c水平,1. 高妍等,中华内分泌代谢杂志,2010,12:1019-1022. 2. Int J Clin Pract, June 2009, 63, 6, 966972,BIAsp-1960研究1,IMPROVE大型观察性研究2,-1.30%,-1.72%,9.11%,7.39%,从RCT到观察性研究均证明：基础胰岛素优化为诺和锐 30进一步降低HbA1c水平,1. 高妍等,中华内分泌代谢杂志,2010,12:1019-1022. 2. Int J Clin Pract, June 2009, 63, 6, 966972,BIAsp-1960研究1,IMPROVE大型观察性研究2,从RCT到观察性研究均证明：基础胰岛素优化为诺和锐 30低血糖发生率低,低血糖发生率 (%),n=748,发生率 (事件/人年),2013CDS指南：预混胰岛素真正实现从胰岛素起始到强化的全程治疗,2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）,如血糖控制不达标（A1C7.0%）则进入下一步治疗,通过增加注射次数，诺和锐 30可使77%的患者治疗达标,诺和锐 30从每日1次到BID，TID并不增加重度低血糖风险。,Garber et al. Diabetes Obes Metab. 2006;8:58-66.,诺和锐 30可每日1次起始治疗，逐步强化为1日2次到3次,41%once daily,70%BID,医疗保健决策者必须在有限的预算下对不同治疗方案做出选择经济学的理论、概念和工具在健康和医疗相关问题中的应用不同药物治疗方案的成本和效果比较健康经济学在全世界范围内得到越来越多的应用，帮助人们在有限的预算下使得健康效益最大化,除了疗效，诺和锐 30成本-效果优势明显,在中国诺和锐 30和甘精胰岛素的成本-效果比较,使用糖尿病CORE模型评价成本-效果临床数据来源于OnceMix的中国亚组和INITIATE 观察研究使用可获得的中国本土数据，糖尿病并发症成本数据来源于北京和成都的医院调查数据成本包括: 医院成本，药品成本和患者自付成本(不包括间接成本)研究时限为30年; 贴现率为3%,Palmer J et al. Adv Ther 2010;27:81427,OnceMix,INITIATE,HbA1c: 9.00%,HbA1c: 7.69%,HbA1c:9.75%,HbA1c:8.50%,Palmer J et al. Adv Ther 2010;27:81427,与甘精胰岛素相比，诺和锐 30的直接成本更低,诺和锐 30(一天一次或一天两次) 成本更低并且提高了生命质量与甘精胰岛素相比，诺和锐 30是具有成本-效果优势，即更节省费用的治疗选择,与甘精胰岛素相比，诺和锐 30是具有成本效果优势的治疗方案,Palmer J et al. Adv Ther 2010;27:81427,当前中国医疗资源有限，诺和锐 30是更适合中国国情的，适用于大多数人的治疗选择,诺和锐 30是从起始到强化的有效