恶性肿瘤的生物治疗进展

恶性肿瘤的生物治疗进展,赵倩2015年3月17日,肿瘤生物治疗的概念和特点,肿瘤生物治疗： 利用生物大分子（细胞、核酸、蛋白质和肽等） 或小分子化合物 - 干扰肿瘤生物学行为（如肿瘤的生长、分化、凋亡、侵袭、 转移和血管生成等） - 调节宿主的整体及局部抗肿瘤免疫反应 肿瘤生物治疗的基本特点是 具有肿瘤特异性（选择性） 副作用小，与常规化疗无交叉耐药,生物治疗技术和药物分类,1 细胞因子 2 免疫效应细胞 3 单克隆抗体 4 作用于特定分子靶点的小分子药物 5 基因药物 6 肿瘤疫苗7 免疫刺激剂,细胞因子是一类由活化的免疫细胞（单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）所合成和分泌的小分子多肽类活性分子具有调节细胞生长、调节免疫应答、参与炎症反应、促进创伤愈合和参与肿瘤消长等功能临床应用较多的主要包括干扰素（IFN-、IFN-、IFN-）、白介素（IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等）、造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等）、肿瘤坏死因子（TNF-）等。,（一）细胞因子疗法,（二）免疫效应细胞疗法,免疫效应细胞疗法 (又称为过继细胞免疫治疗)是通过分离技术获取的患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，达到抗肿瘤的目的包括：LAK细胞、TIL细胞、CIK细胞、DC细胞等对恶性黑色素瘤、肾癌等多种肿瘤及癌性胸腹水具有很好的疗效,（三）肿瘤疫苗治疗,20世纪80年代末和90年代初以后，肿瘤疫苗才真正开始走向临床研究和应用开发。近年来，研究和开发新型肿瘤疫苗已成为国际上肿瘤免疫治疗的热点。肿瘤疫苗的基本概念原理：利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应,激发机体自身的免疫保护机制,达到治疗肿瘤或预防复发的作用。肿瘤疫苗属于主动免疫治疗根据肿瘤抗原组分和性质的不同，肿瘤疫苗可分为以细胞为载体的肿瘤疫苗、病毒疫苗、蛋白/多肽疫苗、DNA疫苗、抗独特型疫苗和异种疫苗等。,（四） 生物反应调节剂的应用,(Biological response modifiers, BRM)是一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂作用机制：通过干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用或通过激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子来达到对肿瘤杀伤或抑制的目的主要包括细胞或化学因子、细菌类生物反应调节剂、微生态型生物反应调节剂、真菌多糖类生物反应调节剂等,（五） 肿瘤基因治疗(gene therapy),肿瘤的基因治疗 是应用基因转移技术将外源基因导入人体，直接修复和纠正肿瘤相关基因的结构和功能缺陷，或间接通过增强宿主的防御机制和杀伤肿瘤能力，从而达到抑制和杀伤肿瘤细胞的治疗目的。基本策略主要有：基因替代(gene replacement)、基因修饰(gene modification)、基因补充(gene supplement)、 基因封闭(gene block)等,（五） 肿瘤基因治疗(gene therapy),80年代初，F.Anderson首先阐述了基因治疗的概况，并于1990年开始了世界上首例真正用于人类疾病的基因治疗，一例因腺苷脱氨酶所致联合免疫缺陷的女孩经基因治疗而获救，且至今仍然健康地存活。这一工作把基因治疗从理论和动物实验真正地带入临床实践，开辟了基因治疗的新时代。我国基因治疗领域的研究工作开展的比较早，研究进展迅速1991年首例型血友病基因治疗临床试验获得成功2004年10月全球第一个基因治疗药物今又生在我国上市 标志着我国基因治疗产业开发已达国际先进水平,肿瘤的基因治疗,基因治疗的载体病毒载体逆转录病毒腺病毒(Ad)腺相关病毒(AAV)慢病毒和单纯疱疹病毒(HSV)非病毒载体：细菌载体人工载体基因治疗种类1、抑癌基因治疗2、自杀基因治疗3、反义基因治疗4、耐药基因治疗5、联合基因治疗,近年来，建立在分子生物学基础上的分子靶向治疗研究突飞猛进，新的分子靶向药物层出不穷，其中临床研究最多的有： 单克隆抗体 作用于特定分子靶点的小分子化合物,（六） 肿瘤分子靶向治疗,何谓分子靶向药物及靶向治疗,任何肿瘤治疗药物均作用于一定的靶点细胞毒药物作用于DNA的合成与复制但选择性不足， 不良反应较大分子靶向药物 -根据瘤细胞和正常细胞分子生物学上的差异而研究开发的药物，可选择性针对肿瘤的特异性分子靶点而不影响正常细胞,三类常用的肿瘤分子靶向药物,单克隆抗体 常用：Herceptin(贺赛汀)、Rituximab(美罗华)、C225 (Erbitux) 和 Avastin等放射性核素标记的单抗常用： Zevalin、Bexxar、Campath-1H 小分子化合物 常用：Glivec(STI571,格列卫)、ZD1839(Iressa)、 OSI774 (Tarceva)等,分子靶点抗肿瘤药物（单克隆抗体 ）,分子靶点抗肿瘤药物（放射性核素标记的单抗）,分子靶点抗肿瘤药物（小分子化合物）,(七) 放射免疫靶向治疗,放射免疫治疗是以单克隆抗体为载体，以放射性核素为弹头通过抗体特异性结合抗原表达阳性的肿瘤细胞将产生或射线的放射性核素靶向到肿瘤细胞，并与肿瘤细胞特异性结合实现对肿瘤的近距离内照射治疗,其他靶向性治疗,血管生成抑制剂（Thalidomide）小分子蛋白酶体抑制剂 Velcade (Bortezomib) 格列卫（Imatinib、Glivec、ST1571) 酪氨酸激酶抑制剂细胞周期靶向药物 微管稳定剂 epothilone, ixabepilone Cyclin依赖性激酶抑制剂 seliciclib, indisulam疫苗（Abstract2542）反义寡核苷酸药物OGX-011（Abstract3085）,分子靶向治疗是二十一世纪肿瘤学发展的方向。事实上，当利妥昔单抗和曲妥珠单抗进入临床应用时，肿瘤治疗已进入了分子靶向时代由于肿瘤的发生与发展涉及多因素多阶段, 肿瘤的预防和治疗同样涉及多学科多手段, 肿瘤问题的最