消化性溃疡药物治疗

1,消化性溃疡的药物治疗（pepticulcer，PU）,2,消化性溃疡(PU)药物治疗发展史：1、1910年“无酸无溃疡”学说提出,碱性药物用于临床，如碳酸氢钠2、1976年H2RA应用于临床并不断更新，西咪替丁3、1979年质子泵抑制剂（PPI）合成用于临床并不断更新，奥美拉唑4、1982年Hp被发现与溃疡发病及复发密切相关，1996年美国国立卫生研究院对PU治疗达成共识：p阳性溃疡无论初发或复发均应根除Hp,3,消化性溃疡药物治疗主要进展：确定了根除Hp的临床意义完善、统一了根除Hp的方案新的PPI不断用于临床不断完善PU的治疗策略,4,一、消化性溃疡概述（一）定义：消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡（gastriculcer,GU）和十二指肠溃疡(duodenalulcer,DU)，因溃疡的形成与胃酸胃蛋白酶的消化作用有关而得名,5,（二）临床表现：特点：慢性、周期性、节律性上腹痛消化不良症状慢性：慢性反复发作，几年甚至几十年周期性：缓解复发交替,具有季节性,多在秋冬和冬春之交发病节律性：腹痛发作与进食有关，时间上有一定的规律,巴山医药论坛,（三）并发症,1、上消化道出血：止血、补充血容量2、穿孔：胃穿孔、肠瘘，手术治疗3、幽门梗阻：主要见于DU、幽门管溃疡4、癌变（女，尤其DU患者以男性居多。3、年龄：青壮年多见GU发病年龄较迟，平均较DU晚10岁,8,二、病因和发病机理损害因素保护因素失去平衡这是目前公认的Pu的发病机制,溃疡的成因图,胃酸及胃蛋白酶微生物（HP）药物（NSAID等致黏膜损伤）其他：饮食、饮酒、吸烟、应激、胆汁等,粘膜、粘液，局部粘膜的血流，十二指肠的反馈抑制前列腺素(PG)等,保护因素,损害因素,消化性溃疡发病的现代理念,NOacid,NOulcerNOHP,NOulcer没有胃酸就没有溃疡没有Hp就没有溃疡复发一个健康的黏膜屏障就不会有溃疡形成,11,（一）胃酸和胃蛋白酶：NOacid,NOulcer消化性溃疡的最终形成是由于胃酸胃蛋白酶自身消化所致。壁细胞分泌胃酸的3条兴奋途径：胆碱能受体胃泌素受体H+-K+-ATP酶泌酸组胺H2受体（质子泵）,12,（二）幽门螺杆菌感染：NOHP,NOulcer消化性溃疡患者中Hp感染率高：DU检出率为90%；GU为70-80%。根除Hp可促进溃疡愈合和显著降低溃疡复发率常规抑酸治疗愈合的溃疡年复发率为50-70%，而根除Hp可使PU的年复发率降到5%以下。Hp毒力因子损害粘膜的防御-修复机制；Hp感染增加了促胃液素和胃酸的分泌，增加了侵袭因素。,13,（三）非甾体抗炎药：（NSAIDs）药物：如阿斯匹林、保泰松、消炎痛等长期服用有5-30%可产生溃疡或诱发溃疡。NSAID致溃疡的原因：a:药物对粘膜有直接刺激作用，破坏粘膜屏障。b:抑制了环氧化酶活性,从而能抑制内源性前列腺素的合成，削弱了胃粘膜的保护机制。NSAID溃疡主要是胃溃疡。,病因,五、其它因素1.吸烟：增加胃酸、胃蛋白酶分泌；抑制胰腺分泌碳酸盐；降低幽门括约肌张力；影响前列腺素的合成。2.遗传因素3.胃十二指肠运动异常,15,（四）其他因素1、遗传因素：PU存在有“家庭群集”现象2、应激和心理因素：迷走神经影响胃十二指肠运动、分泌和粘膜血流（五）胃十二指肠运动异常：1、胃排空快；2、胃排空慢；3、十二指肠胃反流：碱性液对胃粘膜有损伤（七）其他危险因素：1、吸烟；2、饮食不规律；3、抑郁、焦虑,16,三、治疗：目的：消除病因，解除症状、愈合溃疡、防止复发，避免并发症。一般治疗：1、注意饮食2、减少药物损伤3、注意休息，避免精神紧张，保持生活规律药物治疗1、降低胃酸2、保护胃粘膜3、根除Hp治疗4、解除症状：胃肠促动力药,17,HP的药物治疗,降低胃酸保护胃粘膜根除Hp治疗,18,（一）降低胃酸治疗1、抗酸药：弱碱性药，中和胃酸，提高PH值代表药物：碳酸氢钠（小苏打片）复方氢氧化铝（胃舒平）临床评价：1）作用时间短、疗效差。2）副作用多。3）临床已很少使用。2、抑酸药,G,H2,M,PP,H+,K+,丙谷胺,西米替丁,哌仑西平,奥美拉唑,抑制胃酸分泌药物的作用机理,壁细胞,20,2、抑酸药（1）抗胆碱药物：哌仑西平对M2受体有高度亲和性，能选择性抑制胃酸分泌（2）胃泌素受体拮抗剂：丙谷胺与胃泌素的组成相似，可竞争性拮抗胃泌素的作用，抑制胃酸分泌。副作用多，作用弱，疗效差，临床已不常用（3）H2受体拮抗剂（H2-RA）（4）质子泵抑制剂（PPI）,第一代：西米替丁（cimitidine）0.2tid+0.4qn第二代：雷尼替丁（rinitidine)0.15bid或0.3qn第三代：法莫替丁（famotidine）20mgbid或40mgqn第四代：尼扎替丁（nizatidine）0.15bid或0.3qn罗沙替丁（roxatidine）,H2受体拮抗剂,机理：与壁细胞H2受体结合，抑制胃酸分泌,服药时间：餐前+睡前（QD+QN）,22,H2受体拮抗剂不良反应:一般性：偶有便秘、腹泻、腹胀及头痛、皮疹瘙痒等。静脉滴注速度过快，可使心率减慢，心收缩力减弱。长期服用西米替丁可有抗雄激素样作用，可引起阳萎、性欲消失及乳房发育，可能与其抑制二氢睾丸素与雄性素受体相结合及增加血液雌二醇浓度有关。临床评价：抑酸作用较强;价廉物美，易复发。曾经是治疗溃疡病最常用的药物。,H2受体拮抗剂,药物相互作用:西米替丁能抑制细胞色素P-450肝药酶活性，抑制华法林、苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔等代谢。雷尼替丁这一作用很弱，法莫替丁、尼扎替丁对其无影响.,质子泵抑制剂（PPI）PPI即H+/K+-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。,25,作用机理,胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPIs阻断了胃酸分泌的最后通道，阻断泌酸的最后环节，与H2受体拮抗剂相比较，PPI抑酸作用强、起效快、时间长、服用方便，能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌,26,作用机制,PPIs多为弱碱性药物，其原药活性极小。当药物到达分泌管和酸性腔，该处pH90%:根除指停药一月以上复查Hp仍为阴性。（2）疗程7-14天：疗程长短取决于选用的方案（3）依从性好:无严重副作用,病人易接受（4）价格适宜:（5）耐药发生率低：临床常用的抗生素有：克拉霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、四环素。,40,抗Hp治疗联合用药主要组合方式：（1）PPI+两种抗生素（2）CBS+两种抗生素（3）四联疗法：又称补救疗法,标准三联PPI，即PPI+CBS+两种抗生素（4）其他方案:H2RA+CBS+抗生素,41,抗Hp常用联合治疗方案1、三联疗法：CBS+阿莫西林+甲硝唑（替硝唑）疗程：14天；根除率90%2、新三联疗法PPI+克拉霉素（阿莫西林）+甲硝唑（替硝唑）疗程：7天；根除率90,42,Hp根除失败的原因：a、耐药菌株：基因突变b、抗生素对于非生长活跃期的p无杀伤作用c、宿主原因：依从性差基因多态性免疫状态及再感染Hp根除失败的原因很复杂，据此制定有效的方案有助于减少溃疡的复发,促胃肠动力药,目的：缓解症状药物：甲氧氯普胺多潘立酮西沙必利,44,（四）NSAIDs相关性溃疡的治疗和预防停止或减量使用NSAIDPPI治疗及预防同时加粘膜保护剂根除Hp。,45,（五）老年人溃疡:临床特点:60岁，资料表明现在比60年代增长了2倍胃溃疡多；症状不典型者多；并发症多（出血）；合并症多；高位溃疡多；发生癌变者多；Hp感染多；NSAID相关溃疡多；溃疡愈合率低（少）,46,老年人溃疡治疗：a根除Hp：感染率高，癌变率高方案：新三联或四联,老人抗生素可适当减量b药物性胃炎及相关性溃疡：如NSAID方案：停药或减量选择性环氧化酶-2抑制剂(罗菲昔布)c注意其他药物不良反应：消化道不良反应,47,（六）溃疡复发的预防：祛除诱发及易感因素：如NSAID、饮酒、吸烟等排除其他疾病彻底根除Hp维持治疗：主要措施，下列需维持：a:不能停用NSAID者b：Hp相关性溃疡，Hp未根治者c：Hp