稳定性冠心病患者降脂治疗

冠心病患者的降脂治疗策略,首都医科大学附属北京友谊医院心脏中心南芳,一、什么是血脂代谢异常?,什么是血脂？,什么是血脂？,血液中的血脂-脂蛋白形式,VLDL,血脂不溶于水,以脂蛋白的形式运输：血脂+载脂蛋白=脂蛋白,外壳:载脂蛋白、游离胆固醇、磷脂核：胆固醇酯、甘油三脂,脂蛋白的大小（超速离心法）,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度(g/ml),直径(nm),VLDL,5,10,IDL,VLDL,极低密度脂蛋白,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,Lp(a),中间密度脂蛋白,低密度脂蛋白（sLDL）,脂蛋白(a),高密度脂蛋白,LDL-C升高危害最大,LDL-C将胆固醇从肝脏转运到动脉壁促使胆固醇在动脉壁内沉积促进动脉粥样硬化的发生增加心脑血管病的危险（坏胆固醇）,HDL-C将胆固醇转运到肝脏进行降解防止动脉粥样硬化的发生降低心脑血管病危险（好胆固醇）,甘油三酯,近年来的研究表明，高甘油三酯血症可导致sLDL-C增多和HDL的降低，这一脂质三联征称致动脉粥增硬化脂蛋白谱，是冠心病新的脂质危险因素，初步肯定了富含TG的脂蛋白间接致冠心病的危险性。极度升高引起急性胰腺炎,乳糜微粒富含甘油三酯脂蛋白极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白,什么是血脂异常？,什么是血脂代谢异常？,血脂代谢异常指血浆中胆固醇和/或甘油三酯升高和/或HDL-C降低,俗称高脂血症。,甲状腺功能低下（胆固醇高）糖尿病（甘油三酯高）慢性肾病和肾病综合征（胆固醇高）阻塞性肝胆疾患（胆固醇高）胰腺炎（甘油三酯高）乙醇中毒（甘油三酯高）特发性高血钙退行球蛋白血症(多发性骨髓瘤,红斑狼苍等)口服避孕药,血脂异常病因,原发性血脂异常：遗传基因缺陷、环境因素继发性血脂异常：,血脂从哪里来？,胆固醇,内源性：肝脏合成（主要）,外源性：食物中饱和脂肪酸和胆固醇（动物内脏、蛋黄、奶油、肉类）,甘油三酯：,合成部位：肝脏、脂肪组织、小肠,原料：食物中淀粉、脂肪,二、血脂异常的危害-致动脉粥样硬化,动脉粥样硬化的危险因素,可改变的因素血脂异常吸烟高血压糖尿病,不可改变的因素年龄男性45岁女性55岁性别（男性）遗传早发心血管病家族史,内皮功能失调,卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病,PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S,动脉粥样硬化：全身性、进展性疾病,GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇(mg/dl),总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇(mg/dl),Framingham研究(n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,5040302010,总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%,胆固醇与冠心病的相关性,1501251007550250,ESC2010报告欧洲经验：心血管病可防可控,研究发现，CVD死亡率下降40%归功于胆固醇管理,北京冠心病死亡显著增加，77源于胆固醇水平的增高,增加了1822例死亡,危险因素的增加胆固醇77%糖尿病19%BMI4%吸烟1%,2000,1984,CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244,IMPACTModel分析：1984-1999年北京冠心病死亡变化,治疗药物与血运重建的干预预防推迟了642例死亡,中国血脂异常人群已达到1.6亿！,三、调脂治疗首要目标降低LDL-C,治疗性生活方式改变(TLC)的基本要素,*反式脂肪酸升高LDL-C，不宜多摄入。氢化植物油，可延长食品的销售期。酥饼，油炸食物，快餐、人造黄油。,系统分析30年间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果:1.他汀类药物组（13个试验）2.烟酸类药物组（2个试验）3.贝特类药物组（12个试验）4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验）5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验）6.激素类药物组（8个试验）7.饮食控制治疗组（16个试验）共计6个临床试验，涉及万余名受试者。（ArteriosclerThrombVascBiol1999；19：187）,早期降脂药物临床研究汇总分析,荟萃分析的结果,（）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应;（）只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低;（）只有他汀类组能显著降低总死亡率.他汀问世逾20年来，一系列大型临床试验及无数患者的临床应用数据见证了其为降低人类心血管疾病（CVD）风险所立下的卓越功勋，也奠定了他汀在CVD防治中的基石地位。,纵观NCEPATP演变：CHD患者的LDL-C达标值lowerandlower,NCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239,ATPIII更新,1993,2001,1988,2004,着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者,CHD患者，LDL-C100mg/dL,CHD患者，如基线LDL-C100mg/dL,可选择使LDL-C2.59mmol/L),GREACE研究：针对CHD患者，在希腊进行的独立研究,主要终点：总死亡率、冠心病死亡率、冠心病病残率（非致死性心梗、不稳定性心绞痛、PTCA/CABG、充血性心衰）、脑卒中,thyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.,%降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,总死亡率,冠脉死亡率,非致死性心梗,不稳定心绞痛,PTCA/CABG,充血性心力衰竭,脑卒中,阿托伐他汀24mg：降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右,-43,-59,-52,-51,-50,-47,-47,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,TNT研究：阿托伐他汀积极治疗，CHD患者是否获益更多？,中位随访时间4.9年,N=10001,阿托伐他汀80mg/天,阿托伐他汀10mg/天,有CHD病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL(6.8mmol/L),随机、双盲,到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡与操作无关的非致死性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中,主要终点,患者群,ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352,阿托伐他汀积极治疗将LDL-C降得更低，进一步降低事件风险,主要心血管事件累积发生率,相对危险降低22,*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性脑卒中,时间(年),LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352,阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L),HR=0.78(95%CI0.69,0.89)P50%，方能阻断斑块进展,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,%LDL-C改变,动脉粥样硬化斑块改变.mm3,两个治疗组(阿托伐他汀，普伐他汀，N=502),20,斑块体积变化,mm3,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组(n=249),阿托伐他汀组(n=253),接受普伐他汀治疗患者LDL-C降低50%斑块仍在进展。60%,LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。45%,虚线为平均值95%可信区间的上限和下限,LDL-C变化%,StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080,REVERSAL：LDL-C降低50%，阿托伐他汀阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展,NissenSEetal.JAMA.2004;291:1071-1080.,-36,-5,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,CRP,与基线相比变化(%),P2XUNL）,PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678,ARMYDA-1:阿托伐他汀的降脂外作用是否能改善手术预后？,前瞻性、随机、双盲、对照研究,PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678,P=0.006,P=0.001,1-2ULN,5ULN,安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,阿托伐他汀,0,10,20,30,40,CK-MB（）,0,10,20,30,40,TnI（）,CK-MB,肌钙蛋白,50,阿托伐他汀组心肌标志物升高者明显少于安慰剂组,2-5ULN,提示阿托伐他汀干预或许能减少术后不良事件。,EuropeanHeartJournal(2006)27,13411381,他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。2006ESC稳定型冠心病防治指南,ESC稳定性心绞痛治疗指南：专门论及阿托伐他汀的降脂外作用,2008ACC年会：ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明,同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和DiabetesCare,JACC2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：,其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史,该专家共识指出，在众多危险因素中，胆固醇水平升高在动脉粥样硬化的发生、发展和临床结果中起决定性的作用；所以积极降低LDL-C仍然是首要的治疗目标。,血脂异常危险分层,*急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.,血脂异常者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及目标值,中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页,2007年中国成人血脂异常防治指南推荐：冠心病患者的降脂治疗要更积极,这里的冠心病等危症包括：（1）有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化：缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如TIA等）；（2）糖尿病；（3）有多种危险因素其发生主要冠脉事件的危险相当于已确立的冠心病，10年危险20%。“缺血性心血管病”，包括冠心病和缺血性脑卒中,2007年WHO心血管病预防指南明确要求：他汀治疗要长期坚持，坚持终生,坚持长期强化治疗（积极降脂治疗）有助于伴高胆固醇血症的冠心病患者达到NCEP治疗目标（95%达标），并显著降低心血管病残率、冠脉死亡率、卒中和总死亡的风险(4359%)。,thyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.,长期强化治疗，获益显著,2009ATP值得期待,NCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239,ATPIII更新,1993,2001,1988,2004,2009,ATP,着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者,CHD患者，LDL-C100mg/dL,CHD患者，如基线LDL-C10ULN和肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿，这是他汀类药物最危险的不良反应，严重可导致死亡，发生率0.0016%。,中国成人血脂异常防治指南。中华心血管杂志。2007;35(5):390-419,立普妥：肌肉安全性好,对44项立普妥高质量研究，共16,495名患者的回顾性分析证实，立普妥的肌肉安全性良好,最常见的肌肉不良反应为肌痛(4%)无治疗相关的肌病和横纹肌溶解病例发生仅1例患者CK升高10ULN，且不伴