第11章_抗生素

第11章抗生素Antibiotics,抗生素概述,抗生素作用：除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤和抗病毒活性，用于肿瘤和病毒的化学治疗。,抗生素是一些细菌、放线菌、真菌等微生物次级代谢产物，或通过化学合成相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭、抑制作用，对宿主不产生严重毒性的药物。,青霉素发现，具有划时代意义！-世界十大发明之一。,抗生素的结构分类,-内酰胺抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素氯霉素等其他类抗生素,抗生素的作用机理,-干扰细菌细胞壁合成-损伤细菌细胞膜-抑制细菌蛋白质合成-抑制细菌核酸合成-增强吞噬细胞的功能,11.1内酰胺类抗生素(-LactamAntibiotics),1基本结构特点和作用机理(CharacteristicofstructureandMechanismofAction),内酰胺：分子中含有由四个原子环组成的酰胺键。,1.1基本结构,青霉素类(Penicillins),青霉素类(Penicillins)：内酰胺并噻唑环。,头孢菌素类(Cephalosporins),头孢菌素类(Cephalosporins)：内酰胺并氢化噻嗪环。,碳青霉烯(Carbapenem),青霉烯(Penem),碳青霉烷(Carbapenam),青霉烷(Penam),(Penam),头孢烯(Cefm),单环内酰胺Monobactam,1.2-内酰胺类抗生素的化学结构特点,分子内四元-内酰胺环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和。青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。除单环-内酰胺外，与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。所有-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基侧链。,-内酰胺环为一个平面结构。但稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠，,青霉素类(Penicillins),头孢菌素类(Cephalosporins),立体结构:青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝对构型是6R，7R。-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。,1.3-内酰胺类抗生素的作用机理,-内酰胺抗生素和细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌D丙酰胺D丙氨酸转肽酶发生酰化作用,抑制D丙酰胺D丙氨酸转肽酶，抑制细胞壁合成，抑制细菌的生长。,人体细胞没有细胞壁，-内酰胺类抗生素对人体安全。,近来研究发现，细胞壁上有青霉素结合蛋白（Penicillinbindingproteins，PBPs），与-内酰胺类抗生素结合，干扰细胞壁合成。,1.4-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制,产生-内酰胺水解酶等，使-内酰胺类抗生素水解；,青霉素结合蛋白的改变；胞壁和外膜通透性改变。,2青霉素类抗生素（penicillins）,天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、G和K等7个品种。,青霉素G青霉素X青霉素V,青霉素F青霉素K,其中以青霉素G的收率最高，而且性质较稳定,2.1天然青霉素类（penicillins）,青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。其中-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性，主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。,代表药物：青霉素Benzylpenicillin,化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸(2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylicacid青霉素G(PenicillinG)。,青霉素结构和名称,青霉素的化学性质及特点,Penicillins类化合物的母核是由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大，另外Benzylpenicillin结构中-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂。,青霉素G（penicillins）,故青霉素G（penicillins）：不能口服，只能通过注射给药。,碱性条件下，青霉素的-内酰胺环破裂，生成青霉素酸，酸性条件下不稳定，发生的反应比较复杂。,-内酰胺抗生素的过敏反应,外源性过敏原:主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；,-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性.,内源性过敏原:可能来自于生产、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。,2.2半合成青霉素,天然青霉素抗菌谱窄，稳定性差，不耐酸、不耐碱和不耐酶。结构改造，半合成青霉素。,耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素青霉素与-内酰胺酶抑制剂的复合物。,耐酸青霉素,青霉素G,青霉素V耐酸,苯甲氧基吸电子作用降低侧链酰胺羰基碳原子进攻内酰胺羰基氧。在侧链酰胺羰基碳原子上引入吸电子N、O和卤素原子。,非奈西林,阿度西林,(C6H5)3C-,苯唑西林是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代甲氧西林的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。,广谱青霉素,青霉素G,抗G,青霉素N抗G,在苄青霉素侧链上引入亲水基团，可扩大青霉素抗菌谱。,青霉素N氨苄西林阿莫西林,羧苄西林磺苄西林,常见药物,在氨苄西林的氨基上引入杂环取代酰胺基时，可扩大抗菌谱。,匹氨西林,将青霉素2位酸酯化，是应用前药方法，改善药物口服吸收，增加生物利用度。,代表药物：阿莫西林（Amoxicillin）,化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物(2S，5R，6R)-3，3-Dimethyl-6-(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylicacidtrihydrate)。又名羟氨苄青霉素。,化学性质：聚合反应,2.3青霉素的构效关系,青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团,虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻唑环上的二个甲基不是保持活性的必要基团。,6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的位上引入极性-NH2、-COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构适应性，保护-内酰胺环不被-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素；,2.4半合成青霉素的方法,6-氨基青霉烷酸（6APA）,青霉素类结构式,6APA：从青霉素G裂解得到。发酵法和合成法。,合成青霉素：酰胺缩合。,b.酸酐法,a.酰氯法：,4.固相酶法用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。,c.DCC法,DCC：二环己碳亚胺,3头孢菌素类(Cephalosporins),3.1天然头孢菌素头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素；有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。天然头孢菌素的活性低，所以在临床上几乎没有应用。,头孢菌素类Cephalosporins,青霉素penicillins,CephalosporinC的结构特点：,Cephalosporins的母核是四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。“四元环并六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小，结构稳定。结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。,C-位乙酰氧基和C-2-C-3双键以及-内酰胺环形成一个较大的共轭体系；当受到亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致-内酰胺环开环，失活。,天然头孢菌素稳定性差和易失活（特殊，与青霉素类不同）：,Cephalosporins失活：CephalosporinC-3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。,结构改造。,3.2半合成头孢菌素,借鉴合成青霉素经验。,半合成头孢菌素上世纪60年代应用，具有抗菌谱广，活性强，毒副作用低的特点。,半合成Cephalosporins衍生物分类（P205）,第一代:结构特点：以7ACA或7ADCA为母环，借鉴合成青霉素经验，研究一系列药物。耐青霉素酶，对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。,头孢拉定(Cefradinel),头孢氨苄(Cefalexin),头孢羟氨苄(Cefadroxil),头孢噻啶(Cefaloridine),头孢乙腈(Cefacetrile),头孢唑林(Cefazolin),头孢匹林(Cephapirin),头孢噻吩(Cefalothin),第二代：化学结构与第一代相近。对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。,头孢丙烯(Cefprozil),头孢尼西(Cefonicid),头孢呋辛(Cefuroxime),第三代头孢菌素：化学结构特征：在其侧链的以2-氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与-内酰胺环接近，因此具有对多数-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与-内酰胺环距离较远，对-内酰胺酶多不稳定性。,抗菌活性：抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。,头孢哌酮(Cefoperazone)头孢克肟(Cefixime),头孢噻腾(Ceftibuten)头孢地尼(Cefdinir),头孢泊肟酯(Cefpodoximeproxetil),第四代：化学结构特征：在7位连有优异第三代头孢菌素共有的2-氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基侧链；3位存在的季胺基团。,头孢匹罗(Cefpirom)头孢吡肟(Cefepime),头孢唑兰(Cefozopran)头孢瑟利(Cefoselis),3.2.3半合成头孢菌素的合成主要包括两方面：母环7-ACA或(7-ADCA)等合成。7位氨基酰化。本步骤与青霉素类似。,7-ACA制备：通过裂解CephalosporinC可得到7-ACA；化学裂解法和酶水解法。酶法难度比较大，尽管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于CephalosporinC的侧链结构的特点，使其不易被酶所水解。,化学法：亚硝酰氯法:,化学法：硅酯法,7-ADCA制备：青霉素扩环法：,4非经典的-内酰胺抗生素和酶抑制剂(NonclassicalLactamAntibioticsandLactamaseInhibitors),4.1碳青霉烯类抗生素,青霉素G,沙纳霉素,研究结果表明，碳青霉烯类药物结合在不同的青霉素结合蛋白上，因此沙纳霉素有比较广的抗菌谱，抗菌作用也比较强，而且对-内酰胺酶也有较强的抑制作用。,青霉素G,结构特点：,沙纳霉素,沙纳霉素亚安培南,常见药物,碳青霉烯类在体内易被肾脱氢肽酶分解。将对沙纳霉素的氨基进行化学结构修饰上得到亚安培南(Imipenem)，提高了其化学稳定性。它通过细菌孔道扩散，对大多数-内酰胺酶高度稳定。药效高。但是需要与西司他汀肾肽酶合并使用。,美洛培南西司他丁,美洛培南(Meropenem)为4位上带有甲基的广谱碳青霉烯类抗生素，对肾脱氢肽酶稳定，使用时不需并用酶抑制剂。并对许多需氧菌和厌氧菌有很强的杀菌作用，其作用达到甚至超过第三代头孢菌素类。,4.2单环-内酰胺类单环菌素，结构简单，与青霉素和头孢菌素类不产生交叉过敏反应，对-内酰胺酶稳定，可以全合成。发展迅速。,氨曲南替吉莫南卡芦莫南,4.3氧青霉素类抗生素-内酰胺酶抑制剂。,克拉维酸ClavulanicAcid,青霉素G,结构：-内酰胺并氢化异恶唑结构，环外连接双键，环张力大。,克拉维酸（棒酸），抗菌活性弱，单独使用无效；与其他抗菌药合用，使氨苄青霉素增效130倍，头孢类增效2-倍。,克拉维酸的作用机制,克拉维酸与-内酰胺酶反应，形成的酰化酶稳定，还可进一步与-内酰胺酶，使-内酰胺酶完全失活。,4.4青霉烷砜类,舒巴坦Sulbactam,青霉素G,舒巴坦(Sulbactam)为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂。Sulbactam和-内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活，当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。其作用比较显著。Sulbactam对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与Ampicillin合用时，能显著提高抗菌作用。,11.2四环素类抗生素（TetracyclineAntibiotics）,四环素类抗生素:四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氢化并四苯基本结构。,四环素类抗生素可口服，抗菌谱广，毒性低。,四环素类抗生素易产生耐药性，对酸碱等不稳定。进行结构改造，得到系列药物。,四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长。四环素类与30S细菌核糖体亚单位结合，破坏tRNA和RNA之间的密码子-反密码子反应，因而阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位点的结合，抑制细菌的生长，因此是广谱的抗生素。由于四环素的长期使用，已发现了耐四环素的细菌。细菌对四环素类耐药性主要是由于抗性造成的。原敏感细菌获得抗性基因后就形成耐药菌，这种抗性基因存在与质粒或易位子中。,1四环素类抗生素的作用机制和耐药性,2四环素类抗生素的构效关系,四环素类抗生素结构中的四环是生物活性所必须的结构，A环中1-4位的取代基是抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰。C11-C12位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。,四环素,5、9位的取代基为非活性必须基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优于多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口服后有较高的浓度的特点。但其作用机制与四环素类不同，为干扰细胞质膜功能，由于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞膜里辅因子的丧失，因而6-硫四环素的毒副作用比较大。,在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，具有三个pKa值，分别为2.83.4、7.27.8、9.19.7。四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。,3四环素及其化学性质,四环素Tetracycline,副作用：长期使用使牙齿变黄四环素牙。缺铁、缺钙。,11.3氨基糖苷类抗生素AminoglycosideAntibiotics,氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇部分（链霉胍）、连霉糖与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成。,1结构和形质：,化学性质：这类抗生素都呈碱性，通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。药效性质：各种结核病氨基糖苷类抗生素广谱抗菌药物，对G作用强，对G也有一定作用；对耐酸结核杆菌有抑制作用。多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，口服给药时，在胃肠道很难被吸收，通常注射给药。毒副作用：毒性较大，产生耐药性此类抗生素还有对第八对脑神经毒性（耳毒性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。注射给药时，与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出。因此对肾脏产生毒性。,2氨基糖苷类的抗菌机制,抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制：通过产生灭火酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性。,所有的氨基糖苷类抗生素具有类似的药效和药代动力学性质及毒性，只有链霉素Streptomycin和极少量的卡那霉素具有抗结核活性，这表示其结构修饰范围极小。,至今还未发现Streptomycin在人体内的代谢物，其代谢主要涉及耐药性的代谢。Streptomycin的耐药性与其腺苷转移酶和磷酸转移酶失活有关，腺苷转移酶和磷酸转移酶均可对N-甲基葡萄糖胺部分的3-羟基腺苷化或磷酸化。,对各种结核杆菌抗菌作用强，特别是对结核脑膜炎和浸润性肺结核有明显疗效。,3.1链霉素,3氨基糖苷类的抗菌种类,对结核杆菌的抗菌作用很强，特别是对结核性脑膜炎和浸润性肺结核有良好疗效。,3.2卡那霉素及其衍生物KanamycinanditsDerivatives,广谱抗菌药物，对G、G和结核杆菌都有效，用于各种感染。化学性质稳定，加热、酸碱条件下都不会失活。,3.3庆大霉素C及其衍生物GentamicinanditsDerivatives,广谱抗菌药，对G、大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌均有良好疗效。治疗败血症、尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等。,11.4大环内酯类抗生素MacrolideAntibiotics,1大环内酯类抗生素的概述,结构特征Structuralcharacteristic大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。,此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶水，其葡庚糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，而其他盐如硬脂酸盐和十二烷硫酸盐的水溶度降低。,2.理化性质physicochemicalproperty,此类抗生素具有一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机溶剂。可与酸成盐，其盐易溶于水、化学性质不稳定、在酸性条件下易发生苷键的水解、遇碱内酯环则易破裂的共性的化学特点。大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量。,大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细菌对大环内酯类产生耐药的原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，导致细菌对大环内酯耐药。由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。,3.作用机理MechanismofMacrolideAntibiotics,4红霉素及其衍生物ErythromycinanditsDerivatives,红霉素（Erythromycin）是在1952年由红色链丝菌（Streptomyceserythreus）产生的抗生素，包括红霉素A、B和C组分。红霉素A为抗菌主要成分，C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍，B不仅活性低且毒性大。通常所说的红霉素即指红霉素A，而其它两个组分被视为杂质。,2.1红霉素结构：由红霉内酯（Erythronolide）与脱氧氨基糖（Desosamine）和克拉定糖（Cladinose）缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14原子的大环，无双键；偶数碳原子上共有六个甲基；9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-12共有四个羟基；内酯环的C-3通过氧原子与克拉定糖相连，C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连结。,红霉素Erythromycin,结构中存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。最后其C-11羟基与C-10上的氢消去一分子水，同时水解成红霉胺和克拉定糖。这种降解反应使红霉素失去抗菌活性,红霉素衍生物：早期结构改造，前药原理。,罗红霉素Roxithromycin,对酸稳定，口服给药,对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。6位羟基甲基化以后，使红霉素C-9羰基无法形成半缩酮而增加其在酸中的稳定性。克拉霉素耐酸，血药浓度高而持久。而且在体内的代谢产物14-（R）羟基克拉霉素对流感嗜血杆菌有特效。对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。体内活性比红霉素强24倍，毒性低212倍，用量较红霉素小。,克拉霉素（Clarithromycin）,氟红霉素(Flurithromycin)是根据电子等排原理，在红霉素的8位引入F原子，其特点是可抑制分子内的分解反应，阻断形成脱水红霉素半缩酮的脱水过程，因而对酸稳定，半衰期为8h，对肝脏没有毒性。,氟红霉素(Flurithromycin),泰利霉素,地红霉素,阿齐霉素Azithromycin：唯一十五环内酯。,结构和化学性质：在大环内酯的9位上杂入一个甲氨基。阻碍了分子内部形成半酮缩醇的反应，因此与红霉素相比