恶性淋巴瘤靶向治疗

2006.8.No.53中国处方药 42 OCUS 专题聚焦 F 恶性淋巴瘤靶向治疗 中山大学肿瘤医院 黄慧强教授 近年，淋巴瘤的治疗有了革命性的进展，除常规 化疗和造血干细胞移植的进展之外，最引人注目的 方面是淋巴瘤靶向治疗，主要是单克隆抗体和放射 免疫治疗。 单克隆抗体治疗 单克隆抗体的靶向治疗至关重要的环节是抗原 的选择。理想的靶抗原应为肿瘤特异性抗原，仅在肿 瘤细胞中表达，而正常细胞不表达或很少表达，并且 靶抗原应在肿瘤细胞中表达稳定均一，不产生分泌 型抗原，避免抗体与血循环中的抗原结合并清除；理 想的靶抗原应参与细胞凋亡或细胞生长信号的调节， 抗体与抗原结合后能阻断肿瘤细胞生长，诱导凋亡， 增加肿瘤细胞对化疗或其他治疗的敏感性。 抗体选择的关键是与靶抗原的高亲和力，与抗 原结合后通过激活免疫效应如补体依赖性细胞毒性 作用（CDC） 、抗体依赖性细胞的细胞毒性作用 （A D C C ） 、而且更主要的是能通过调理作用或诱导凋 亡、抑制细胞生长信号传导达到抑制、消灭肿瘤的目 的。单克隆抗体治疗的不利因素有靶抗原表达的改 变；抗原抗体的可逆性结合；大肿块或肿瘤血供不良 时，抗体难以到达肿瘤组织；循环池中大量游离靶 抗原造成抗体被清除。目前，临床应用的单抗多为 由基因工程技术生产的嵌合、人源化抗体。 1 抗 C D 2 0 单抗 C D 2 0抗原是淋巴瘤良好的免疫治疗靶点，仅存 在于恶性B 细胞和成熟的B 淋巴细胞。一旦抗原抗体 结合，抗原不会出现明显的脱落、内在化或调节。美 罗华( R i t u x i m a b ) 是第一个应用于临床，并且是研究 最为广泛和深入的人源化抗 C D 2 0 单克隆抗体。 美罗华的临床治疗适应证是复发低度恶性N H L ， 以及与化疗联合应用治疗惰性、侵袭性N H L ，第一个 对于惰性N H L 的临床试验以美罗华3 7 5 m g / m 2，每周 1 次，连续4周，治疗复发或耐药性低度恶性 B细胞 N H L 。1 5 1 例可评价病例中，有效率5 0 % ，C R 6 % ，中 位T T P 1 3 . 1 月，滤泡性N H L 疗效优于S L L 1 。对于 初治的低度恶性淋巴瘤，美罗华的单药有效率5 0 % 7 0 % 左右，维持治疗可进一步提高疗效。4周疗法后 给予美罗华维持治疗。H a i n s w o r t h 给予6 2 例低度恶 性N H L 标准的美罗华4 周疗法，有效及稳定患者，每 6 个月重复治疗4周，总共2年，有效率由4 7 % 增至 7 3 % ，C R 达3 7 % 。在G h i e l m i n i 的随机对照研究中，共 收治2 0 2 例初治滤泡性N H L ，美罗华3 7 5 m g m - 2 w - 1连 续4 周，之后随机分为对照组和维持组，维持组于第 3 、5 、7 、9 月时给予美罗华3 7 5 m g / m 2 1 次。两组的 中图分类号 R 7 3 3 . 4 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 1 - 9 4 5 X ( 2 0 0 6 ) 0 8 - 0 0 4 2 - 0 4 2006.8.No.53 靶 向 肿 瘤 中国处方药 43 中位无事件生存期分别为1 3 . 4 个 月和2 2 . 4 个月( P 0 . 0 5 ) 。在给予 美罗华后1 2周仍缓解的患者中， 在1 2 个月时维持组8 0 % 仍缓解， 而 对照组仅5 7 % 。另外美罗华与含蒽 环类或含氟达拉滨的方案合用， 有效率高达9 0 %1 0 0 % ，部分患者 达到分子水平缓解。 美罗华对进展性N H L （a g g r e - s s i v e N H L ）亦有效。美罗华单药 治疗a g g r e s s i v e N H L 有效率3 0 % ， 比低度恶性N H L 低，一般较少单独 应用。C o f f i e r 教授等主持期 临床研究治疗3 9 7 例弥漫大B N H L 初治老年患者，结果R - C H O P与 C H O P 组的有效率分别为7 6 % 比6 3 % （P = 0 . 0 0 0 5 ） ；3 年O S 为6 2 % 比 5 1 % ，E F S 为5 3 % 比3 5 % 2 。该研究 首次证实R - C H O P 治疗老年性N H L 疗效优于C H O P ；另外，在2 0 0 4 年 的A S C O 大会上，来自德国 M . G . P f r e u n d s c h u h 报告的多中心随机 对照研究同样证实，R - C H O P 无论 近期疗效和远期生存率均优于 C H O P 。因此，美罗华已成为治疗滤 泡型和弥漫大B N H L的标准治疗 方法。此外，最新欧洲多中心 R I C O V E R - 6 0 期结果表明，6 8 次R i t u x i m a b , 加6 次双周化疗， 是大于6 0 岁D L B C L 的新的标准方 案 3 。近年，美罗华也试用于二线 方案中，如与E P O C H 、I C E 、T T 和 C E M O X A 等挽救方案联合，能提高 有效率。 美罗华与其他免疫调节剂联 合应用，可能会产生协同作用，例 如干扰素、G M - C S F ，临床前研究 提示可上调C D 2 0 表达从而提高美 罗华的抗瘤活性。此外，初步研究 发现I L - 2 和I L - 1 2 等细胞因子与 美罗华有协同作用。 近期基础研究及临床试验都 有报道新型的R i t u x i m a b 。 H u M a x - C D 2 0 是完全人源化的R i t u x i m a b ， 在复发/ 耐药的滤泡淋巴瘤/ 临床试验中，单药剂量从3 0 0 m g / m 2 到1 0 0 0 m g / m 2有效率达6 3 % ，其 中5 7 %的患者为曾接受美罗华治 疗者 4 。另外有研究表明C D 2 0 抗 原C -末端胞浆区点突变者可减少 C D 2 0 的表达，而跨膜区点突变者 则可增加C D 2 0 的表达，因此诊断 时分析C D 2 0 的点突变可预测患者 对美罗华的治疗反应5。此外， 2 0 0 5 美国A S H 会议上有报告：滤 泡淋巴瘤效应细胞上表达F cR a ( V / V ) 和 F c R a ( H / H ) 基因型者，对R i t u x i m a b 治疗有效 率提高；而表达F cRa ( V / F 和F / F ) 和F c R a ( H / R 和R / R ) 者对R i t u x i m a b 治疗效果欠佳或 缓解期短。利用工程技术将 F c段 改构的新型的 CD20 单抗比 R i t u x i m a b 可更有效地与效应细胞 上F cR结合，即使是上述低亲 和力的F cR基因型的患者，其 治疗均有效 6 ，值得关注。 2 .抗C D 2 2 单抗 C D 2 2 存在于所有B 淋巴细胞， 但仅表达于成熟B 细胞表面。滤泡 性、套细胞和边缘区B 淋巴瘤高表 达C D 2 2 。 E p r a t u z u m a b 为人源性I g G 1 抗C D 2 2 单抗。L e o n a r d 在/ 期临床试验中，治疗复发性滤泡 性淋巴瘤患者，剂量为3 6 0 m g / m 2和 4 8 0 m g / m 2时，有效率为4 3 % 和2 7 % ， 有效患者的中位T T P 为2 3 . 7 月。剂 量分别为2 4 0 m g / m 2 、 3 6 0 m g / m 2 和 6 0 0 m g / m 2时，弥漫大细胞淋巴瘤 的有效率分别为3 4 % 、1 6 % 和2 5 % ， T T P 8 . 1 月 7 。E p r a t u z u m a b 与 r i t u x i m a b 联用可提高抗C D 2 0 单 抗的抗肿瘤活性。 3 .抗C D 5 2 单抗 C D 5 2表达于不同分化阶段的 淋巴细胞，以及单核、巨噬和嗜酸 性粒细胞。T-PLL(T-cell p r o l y m p h o c y t i c l e u k e m i a ) 表达 C D 5 2 水平最高，其次为B - C L L ，正 常 B细胞 CD52表达水平较低。 A l e m t u z u m a b ( C a m p a t h - 1 H ) 为人源 性 A n t i - C D 5 2 单抗。临床上用于 治疗B 、T 细胞性恶性肿瘤。异基 因造血干细胞移植中，alem- t u z u m a b 预防和控制移植物排斥 反应和 G V H D的发生。A l e m - t u z u m a b 的毒性较大，应非常重 视机会菌感染。 期临床试验显示 Alem- t u z u m a b 对经氟达拉滨和烷化剂治 疗过的B - C L L ，有效率为 3 3 % 8 9 % ，C R 率为4 %5 0 % ，中位有效 时间约8 个月。A l e m t u z u m a b 可清 除化疗后残留病灶，并获得分子 学缓解。4 1例化疗后仍有残留病 灶的B - C L L 患者给予a l e m t u z u m a b 1 0 m g 或3 0 m g ，每周3 次，连续4 周。有效率分别为3 9 % 和5 6 % ，3 8 % 的患者获得分子学缓解。中位T T P 超过1 8个月 7 。目前有多个研究 评价A n t i - C D 5 2 一线治疗B - C L L 的 地位以及与美罗华或化疗联合治 疗初治或复发性B - C L L 。A l e m - t u z u m a b 对T - P L L 和T - N H L 亦有效。 1 4 例外周T 细胞性N H L 接受1 2 周治 疗，有效率3 6 % ( 5 / 1 4 ) ，3 例C R ，2 例P R 。但毒性较大，6 例C M V 感染， 2例发生肺曲霉菌病，4例全血细 胞减少。D e a r d e n的报道a l e m - t u z u m a b 治疗1 1 例初治T - P L L 有 效率1 0 0 % ，均为C R ，持续时间2 2 5 月（中位1 0 月） ，对3 7 例复治的 T - P L L 有效率7 6 % ， C R 6 2 % ， P R 1 4 % ， 但难以获得根治。 4 .抗C D 3 0 单抗 C D 3 0 在霍奇金病中的R S 细胞 和间变大细胞淋巴瘤（A L C L ）高度 表达，是治疗上述疾病理想靶点。 2006.8.No.53中国处方药 44 OCUS 专题聚焦 F 人源性C D 3 0 单抗治疗耐药性H D 、A L C L 和其他C D 3 0 + 淋巴瘤的/期临床试验已开展。与细胞毒素结合 的抗C D 3 0抗体也已进行临床研究，免疫毒素K i - 4 . d g A 为K i - 4 与蓖麻毒素耦联的复合物，但I 期临床试 验疗效欠佳，1 5 例耐药患者中仅1 例P R ，1 例M R ，2 例 S D ，并且多数患者产生抗体 1 2 。 5 .其他单克隆抗体 抗H L A - D R 人源化单抗A p o l i z u m a b ( H u l d 1 0 ) 在 I 期临床试验中；抗C D 1 9单抗（H D 3 7d g R T A ） 、抗 C D 2 3 单抗（I D E C 1 5 2 ） 、抗C D 8 0 单抗（G a l i x i m a b ） 也已相继进入临床研究。已有少量报道a n t i C D 3 （v i s i l u z u m a b ）和a n t i C D 2 （s i p l i z u m a b ；M E D I 5 0 7 ）试用于治疗T细胞恶性肿瘤及预防和控制 G V H D 的研究。 放射免疫治疗 N H L 对放疗高度敏感，单克隆抗体对肿瘤细胞特 异性结合，使放射免疫治疗（R I T ）成为N H L 的理想 疗法。通过与抗体耦联的放射性核素释放的射线损 伤靶细胞及靶细胞周围未表达靶抗原的细胞（旁观 者效应） ，达到治疗淋巴瘤的作用。最常用的放射性 核素为碘1 3 1（I 1 3 1 ）和钇9 0（Y 9 0 ） ，二者均释放射线。 Y 9 0释放的射线能量较I1 3 1高5倍，射程长。Y9 0仅释 放极少量射线，因此可用于门诊病人。I 1 3 1同时释 放射线，因此对抗体核素耦合物在体内的定位 具有成像作用。最常用的放射免疫耦合物是B e x x a r 和Z e v a l i n 。此外，尚有报道钇9 0抗C D 2 2 抗体( Y 9 0 - E p r a t u z u m a b ) 。 1 . I 1 3 1抗C D 2 0 抗体( T o s i t u m o m a b ，B e x x a r ) T o s i t u m o m a b 是I g G 2 a 鼠抗体。首次/ 期试 验由美国密歇根大学进行，5 7例低度恶性、转化性 和初治的中度恶性淋巴瘤患者接受单剂B a x x a r 治疗， 2 0 例C R ，2 2 例P R 。中位C R 持续时间2 0 月，7 例患者 持续C R 35 . 7 年。随后确定放射剂量的期临床试 验中4 5 例低度恶性或转化型淋巴瘤患者接受7 5 c G y 的 T o s i t u m o m a b ，总有效率5 7 % ，C R 率3 2 % ，中位C R 时间 2 0 个月。血液学毒性为主要毒性。1 1 %患者血小板低 于1 0 1 0 9 / L ，4 % 患者A N C 低于0 . 1 1 0 9 / L 。 B e x x a r用于治疗低度恶性淋巴瘤，有效率达 9 7 % ，C R 率6 3 % （4 8 / 6 8 ） ，3 年P F S 6 8 % 。血液学毒 性轻微。目前研究认为该方法是可行的。期临床试 验正在进行中。S . A . G r e g o r y 等的长期观察结果令人 鼓舞 8 。 2 . 钇9 0抗C D 2 0 抗体( T b r i t u m o m a b t i u x e t a n ， Z e v a l i n ) / 期临床试验的结果显示Z e v a l i n 对侵袭性 N H L 的有效率为6 7 % ， 对低度恶性N H L 的有效率为8 2 % 。 与美罗华比较，主要不良反应为度血小板减少，发 生率1 0 % ，2 8 % 患者的A N C 低于0 . 5 1 0 9 / L 。美罗华 耐药的N H L ，使用Z e v a l i n 治疗仍然有效。5 7 例滤泡 性N H L 经美罗华治疗失败后给予Z e v a l i n ，有效率达 7 4 % （C R 1 5 % ， P R 5 9 % ） ， 中位T T F 6 . 8 个月。 和B a x x a r 相似，期随机对照研究显示，治疗复发低度恶性 N H L ，Z e v a l i n 的有效率和有效维持时间优于R i t u - x i m a b 9 。Z e v a l i n 亦试用自体造血干细胞移植代替 T B I ，初步结果显示能增强预处理方案的强度而不增 加移植相关毒性 1 0 。 蛋白酶体抑制剂( P r o t e a s o m e i n h i b i t o r s ) 蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而 成为抗肿瘤治疗的靶点之一。第一个蛋白酶体抑制 剂为b o r t e z o m i b ( V e l c a d e ) 。临床前研究显示 V e l c a d e 抑制多种B 细胞性恶性肿瘤（如多发性骨髓 瘤、弥漫大 B细胞性 N H L 、套细胞性 N H L 、H D等） 的蛋白酶体活性，促进细胞凋亡，增加肿瘤细胞对 化疗和放疗的敏感性。根据美国 M . D . A n d e r s o n 肿 瘤中心A . G o y报道，B o r t e z o m i b单药治疗复发 / 耐药套细胞 N H L 2 5例，2 1例可评价疗效，有效率 5 2 . 3 % （1 1 / 2 1 ） ，C R + C R u 4 例，作者认为该药对套 细胞淋巴瘤有很高活性。 D e n i l e u k i n d i f t i t o x ( O N T A K ) D e n i l e u k i n d i f t i t o x 为包含白喉毒素活性域和 I L - 2 蛋白的融合蛋白，与表达I L - 2 受体的细胞具有 高亲和力。5 0 %6 0 % 的皮肤T 细胞淋巴瘤（C T C L ）表 达I L - 2 受体。期临床试验中3 5 例C T C L 的有效率 3 7 % ，C R 率1 4 % 。主要不良反应为输液反应和毛细血 管渗漏综合征。加用皮质激素能提高疗效和降低毒 性。O N T A K 对复发N H L 有一定效果 1 1 。 总之，淋巴瘤靶向治疗特别是人源化 C D 2 0 单克 隆抗体和Z e v a l i n 是目前淋巴瘤治疗研究热点，已逐 步成为B细胞N H L的标准治疗方法，随着治疗经验的 2006.8.No.53 靶 向 肿 瘤 中国处方药 45 不断积累，将使N H L的治愈率提高到更高水平。 参考文献 1 McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol, 1998,16(8): 2825-2833. 2 Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. Chop chemotherapy plus Rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med,2002,346(4):235-242. 3 M. G. Pfreundschuh, L. Trmper, D. Ma, et al. Randomized intergroup trial of first line treatment for patients 60 years with diffuse large B-cell non- Hodgkins lymphoma (DLBCL) with a CHOP-like regimen with or without the anti-CD20 antibody rituximab- early stopping after the first interim analysis. 2004ASCO, Abstract No: 650. 4 Hagenbeek, T. Plesner, P. Johnson, L. Pedersen, et al.HuMax- CD20, a Novel Fully Human Anti-CD20 Monoclonal Antibody: Results of a Phase I/II Trial in Relapsed or Refractory Follicular Non-Hodgkinss Lymphoma. Session Type: Publication Only. 2005 ASH Abstract 4760. 5 Y. Terui, Y. Mishima, Y. Mishima,et al. Point mutation of C-terminal region of CD20 molecule predicts rituximab-induced complement- dependent cy- totoxicity and clinical response to rituximab in non- Hodgkins lymphoma. Jour- nal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 7563. 6 Wen-Kai Weng, Jeffrey Stavenhagen, Scott Koenig ,et al. Rituximab Variants with Re- Engineered Fc with Higher Affinity to Activating FcR Elimi- nate the Functional Difference between FcR Genotypes. Session Type: Oral Session. 2005 ASH abstract 347. 7 OBrien SM, Kantarjian HM, Thomas DA, et al. Alemtuzumab as treat- ment for residual disease after chemotherapy in patients with chronic lympho- cytic leukemia. Cancer, 2003,98(12):2657-2663. 8 S. A. Gregory, J. P. Leonard, J. M. Vose, et al. Superior Outcomes Asso- ciated with Earlier Use: Experience with Tositumomab