抗血小板与动脉粥样硬化血栓形成的防治

抗血小板与动脉粥样硬化血栓形成的防治-从指南到临床实践,首都医科大学心脏病学系首都医科大学附属北京安贞医院 北京市心肺疾病研究所陈韵岱,0,5,10,15,20,25,30,28.7,动脉粥样硬化血栓栓塞*,17.8,传染病,12.6,癌症,9.1,外伤,6,肺病,5.1,爱滋病,动脉粥样硬化血栓形成*是全球第一大死亡原因1,1. The World Health Report, 2002, WHO Geneva,死亡率 (%),*缺血性心脏病, 脑血管病, inflammatory heart disease 和高血压心脏病全球的定义为 WHO 成员国地区 (非洲, 美洲,中东, 欧洲, 东南亚和西太平洋),(% 所有死亡),Prevalence US including polyvascular patients (1.8M),时间发生 1 year曾经有事件(n=15 million),急性/新近有事件(n=3 million),有缺血性事件史的病人事件再发风险升高,*猝死的定义是记录到的1小时内的死亡，死因是冠心病 (CHD); 仅包括致死性MI及其它CHD死亡; 不包括非致死性MI1. Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333339. 2. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857863. 3. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:13331363. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 381386.,比普通人群的风险升高,心肌梗死,中风,57 倍 (包括死亡)3,34 倍 (包括 TIA)1,23 倍(包括心绞痛和猝死*)1,9 倍2,4 倍 (仅包括致死性MI和其它CHD死亡)4,23 倍 (包括 TIA)2,缺血性中风,心肌梗死,周围动脉疾病,动脉粥样硬化血栓栓塞性事件的形成 突发性 不易预测 严重性 机制上的一致性,动脉粥样硬化血栓形成 -抗血小板治疗,抗血小板治疗在指南中的推荐高危险人群的抗血小板治疗的循证医学证据从指南到临床实践,不同种类抗血小板聚集药的作用机理,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集引起血管收缩,血栓素合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,Initial Medical Treatment（初始治疗）,ASABetablockersLMWH,Clopidogrel,PlannedCABG,ClopidogrelWithheld for5 daysPrefer 7 days,New ACC/AHA guidelines 2002:,Plannedcatheterisationand PCI,Earlynon interventionalapproach,ASABetablockersLMWH,ASABetablockersLMWH,Clopidogrel,Clopidogrel,GP b/aReceptor Inhibitor,ASA,Clopidogrel for 9 months,Beta-blockers,+,+,Lipid lowering therapy,+,ACE I,+,Class I Recommendations for Long Term Therapy*,ACC/AHA 2002 Guidelines Update for UA and NSTEMI（长期治疗）,1. Braunwald E et al. American College of Cardiology (ACC) and the American Heart Association (AHA) Guidelines, USA: ACC/AHA; 2002.,*At hospital discharge and post-hospital dischargeIn the absence of contraindicationsClopidogrel should be administered to hospitalized patients who are unable to take ASA because of hypersensitivity or major GI intolerance,NSTE ACS指 南 中 的 建 议,(9-12M),阿司匹林氯吡格雷 1月 9月GP IIb/IIIa受体拮抗剂 介入治疗 非介入治疗/危险因子 无危险因子 低分子肝素,ACC/AHA 2002,ESC 2002,I A,I A,I A,I B,IB,II A,I A,IIa A,IIb A,I A,I A,Eur.Heart.J.2002,抗血小板治疗：指南与专家共识,ACC/AHA ST抬高心肌梗死治疗指南 (2004.7)ESC 抗血小板药物使用专家共识(2004.1)ESC ST抬高心肌梗死治疗指南(2003)ACC/AHA/ESC 不稳定心绞痛/非ST段抬高心肌梗死治疗指南 (2002)ACC/AHA 慢性稳定性心绞痛治疗指南 (2002),抗血小板治疗：NSTE ACS,ASA ASA使用越早越好，并且无限期持续用药 IA氯吡格雷 ASA过敏或不能耐受者可服用氯吡格雷IA 住院病人如进行早期非介入治疗，入院时即在ASA基础上尽早加用氯吡格雷，至少1个月IA，可持续9个月IB准备行PCI者应开始服用氯吡格雷，维持至少1个月，如非出血高危者可持续9个月IB计划行CABG者提前57天停用氯吡格雷 IBGP b/a受体拮抗剂计划行PCI者，术前在ASA和肝素基础上加用b/a拮抗剂IA计划行PCI者，如已使用ASA、肝素和氯吡格雷，可在术前应用b/a拮抗剂IIaB对于有持续缺血症状，肌钙蛋白增高或有其他高危因素的病人，如不行PCI，可给予eptibatide或tirofiban IIaA,抗血小板治疗：STEMI,ASA 以往未服ASA者急诊室给予162mgIA325mgIC 长期用药：无过敏者75162mg /d IA氯吡格雷 ASA过敏或不能耐受者可服用噻吩吡啶类（最好是氯吡格雷）IC 计划行CABG者至少提前5天停药，最好提前7天，除非紧急血运重建的危险性高于出血并发症IB 已进行心导管检查且准备行PCI者应开始服用氯吡格雷，植入祼金属支架者维持至少1个月，药物洗脱支架适当延长（雷帕霉素3个月，紫杉醇6个月），如非出血高危者可持续12个月IB 接受溶栓治疗的病人如ASA过敏或不能耐受，可服用氯吡格雷IIaC 如ASA过敏，氯吡格雷可替代ASA用于AMI二级预防ICGP b/a受体拮抗剂直接PCI前（无论是否植入支架）应尽可能早地使用AbcximabIIaB，tirofiban或eptibatideIIbC,抗血小板治疗：Stable CAD,ASA 无禁忌证者使用ASAIA 用于任何介入治疗 IB氯吡格雷 存在ASA绝对禁忌证者用氯吡格雷替代IIaB 所有支架植入术后替代噻氯匹啶持续4周IA 血管内放射治疗术后持续1年IC 药物洗脱支架术后持续612个月ICGP b/a受体拮抗剂 行PCI治疗的复杂病变、糖尿病、急性或濒临闭塞、肉眼可见的血栓、无再流或慢再流等可使用GP b/a拮抗剂IIaC,PCI围术期及术后抗血小板治疗,高危病人包括ACS,近期心梗,桥血管狭窄,冠脉慢性闭塞病变以及造影肉眼可见血栓者,负荷量药物适应证负荷量维持量给药时间治疗持续时间ASA所有病人162-325 mg162-325 mg PCI前终生口服口服 30 min氯吡格雷所有病人300-600 mg75 mg PCI前9-12 个月口服口服 4 HrGPIlb/IIIa 拮抗剂 Abciximab高危病人 0.25 mg/kg IV0.125 g/kg/PCI术前即刻PCI术后12hmin IV(max, 10 g/min)Eptifibatide高危病人 180 g/kg IV2 g/kg/min IVPCI术前即刻PCI术后1824h(max, 22.6 mg)2 boluses given10 min apart,Lange RA, Hillis LD. N Engl J Med. 2004;350:277-280.,波立维循证医学证据有力推进指南的发展PCI患者,1.Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:13661374. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2002;23;1809-1840. Antman et al. 2004. ACC/AHA Practice Guidelines. ACC - , AHA - . The 7th ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence-Based Guidelines. CHEST 2004;40(3): suppl.,动脉粥样硬化血栓形成,抗血小板治疗在指南中的推荐高危人群的抗血小板治疗的循证医学证据从指南到临床实践,高风险高获益,几乎所有的试验都证实，高危病人获益最大。高危因素包括：高脂血症（LDL/ HDL）高血压糖尿病并发心脑血管疾病患者已发生过缺血性事件：急性冠脉综合症，PCI、CABG术后，脑卒中，TIA，PAD,血管闭塞高危患者的ATT荟萃分析,目的：评定抗血小板药物对于闭塞性血管事件的患者的作用抗血小板治疗与对照组比较的研究197项，包括135000例患者不同抗血小板治疗方案比较研究90项，包括77000例患者主要终点指标：“严重血管事件”非致死性心肌梗死，非致死性中风或血管性死亡1997年9月以前，随机化的实验设计,ATT结果：抗血小板治疗对高危患者中严重血管事件的影响,ATT结果：抗血小板治疗对不同高危因素患者的影响,ATT研究增加的信息,抗血小板治疗可以保护稳定型心绞痛、间歇跛行及房颤患者免于血管事件的发生可在可疑急性缺血性卒中是尽快开始抗血小板治疗，并长期坚持服用长期应用时，阿司匹林每日75-325mg的剂量与大剂量同样有效阿司匹林短期加用糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂可预防PCI及不稳定型心绞痛患者的血管事件，但可导致出血增加在ASA基础上加用另外一种抗血小板药物(例如氯吡格雷,糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂)会有附加的益处,阿司匹林治疗的问题,胃肠道反应：与抑制PGI2生成，降低其对胃粘膜的保护作用有关阿司匹林抵抗:临床：阿司匹林不能防止部分患者发生血栓事件实验室：阿司匹林对血小板一种或多种功能无明显影响阿司匹林哮喘：口服阿司匹林或其他非甾体抗炎药所导致的哮喘或鼻炎发作,Antiplatelet agent % odds reductionp valueDipyridamole -2%NSTiclopidine 12%NSClopidogrel 10%0.03All agents 8%0.0001,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.,ATT结果：不同口服抗血小板药物与ASA疗效比较,阿司匹林在糖尿病病人中的效果,PPP trial (Diabetes Care 2003, 26:3264-3272)阿司匹林对糖尿病病人血管事件的发生率有降低趋势，但未达到统计学差异。,RRR: 10% NS,RRR: 41%, p0.05,Diabetes Care 2003, 26:3264-3272,生存曲线 (血管性死亡, 心梗, 缺血性脑卒中),糖尿病 / 阿司匹林,糖尿病 / 安慰剂,无糖尿病 / 阿司匹林,无糖尿病 / 安慰剂,波立维在糖尿病患者中的效果明显,1. Bhatt DL et al. Am Heart J 2000; 140: 6773. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.,25%,13.7%,17.7%,21.5%,12.6%,15.6%,17.7%,0,5%,10%,15%,20%,所有CAPRIE病人,糖尿病,胰岛素治疗的,糖尿病,每年事件率 (%),阿司匹林,氯吡格雷,11,21,38,事件率(心肌梗死、脑卒中、血管性死亡或者住院*),*缺血事件或者出血每1000个病人每年比阿司匹林多预防的事件数,CAPRIE,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 3. Ringleb. Stroke 2004;35:528-532,152,200,238,141,172,204,0,50,100,150,200,250,300,所有CAPRIE 病人,(n = 19,825),(n = 8,854),(n = 4,496),事件发生率率/1000 病人 (平均随访2年),阿司匹林,氯吡格雷,11,28,34,波立维在较高危险患者中的效果更佳,Number of events prevented per 1000 patients,CAPRIE,3年期间心肌梗死、缺血性中风或血管性死亡的发生率,有任何缺血事件病史2,有严重急性事件病史(心梗或卒中)3,15.9%,22.3%,0,5,10,15,20,25,年均事件率 %,波立维 在既往有PCI或CABG的患者中益处更大,Bhatt DL et al J Am Coll Cardiol 2000;35(Suppl A):383,总体获益: p=0.001; 多变量分析,中风, MI, 血管性死亡, 因缺血事件或出血而住院;比阿斯匹林多预防的事件数/1000 例患者每年,氯吡格雷,阿司匹林,64,CAPRIE,波立维对高胆固醇血症的增效作用,Bhatt DL et al. J Am Coll Cardiol 2000; 35(suppl A): 326.,总体受益: p = 0.026; 多变量分析,事件发生率(心肌梗死,卒中, 血管原因死亡, 或住院*),*缺血事件或出血可预防的事件数/1,000例病人/年 ASA,CAPRIE氯吡格雷75mg比阿司匹林减少出血的危险,由于胃肠道出血而需住院治疗的事件: 波立维组 有71例 (0.74%) 而阿司匹林组 有104 例(1.08%)阿司匹林组胃肠道出血更多见 (p0.002)阿司匹林组致命或非致命性颅内出血和出血性死亡有增加倾向: 37例相对于 51例 (0.39% 相对于. 0.53%),CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. Prescribing information for clopidogrel bisulfate tablets, US Food and Drug Administration, Nov 1997.,19185例缺血性事件患者：缺血性中风，心梗，PAD,小 结,波立维对各类动脉粥样硬化血栓形成事件的患者疗效显著波立维对高危患者的益处更明显波立维单独及与ASA联合长期应用均具有良好的安全性,试验 研究人群 样本量CHARISMA 粥样硬化血栓高危人群 15 000CCS-2/COMMIT AMI 40 000CLARITY/TIMI28 AMI+溶栓 2200CASPAR 外周血管搭桥 1460CAMPER 外周血管成形术 2000ACTIVE 房颤 14 000,Planned/ongoing trials of clopidogrel + aspirin,CLopidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 28氯吡格雷作为再灌注疗法的辅助治疗心肌梗死的溶栓治疗（TIMI）28,研究设计1,给予研究药物直至行动脉造影 (28 天) 或 出院 (至多 8 天),n=1752,n=1739,溶栓,肝素和ASA*,氯吡格雷 300 mg 负荷剂量 / 75 mg每日一片,安慰剂,随机,双盲、随机、安慰剂对照研究 18-75岁，发病12 小时的ST抬高心梗患者,临床随访直至第30天,主要终点:血管造影发现动脉闭塞 (TIMI 血流分级 TFG 0/1级), 或动脉造影前发生死亡/心梗,主要终点: 氯吡格雷改善冠脉再灌注,安慰剂,氯吡格雷,P=0.00000036,相对危险性 0.64(95% CI 0.53-0.76),1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,氯吡格雷更佳,安慰剂更佳,n=1752,n=1739,36%相对危险性降低,动脉阻塞或死亡或心梗%,氯吡格雷 75mg 进一步降低30天临床事件,*Odds Ratio (OR) in CV death, MI or recurrent ischemia leading to urgent revascularization,时间（天）,临床终点发生率 (%),0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,安慰剂,氯吡格雷,令人振奋的安全性结果：,TPA,SK,心梗八天内加用氯吡格雷的效果,TIMI 1,ASA +Clopidogrel,ASA,NEJM 1985;312:932,APRICOT,Placebo,ASA,Circ 1993;87:1524,36% P0.001,90 mins,3 mos,3.5 d,47% P0.001,22% P=0.26,1. Chen ZM et al. ACC 2005.,COMMIT: ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial1(Oxford-Group),目的:证实在ASA （同时早期静脉，继之口服美托洛尔）的基础上加用氯吡格雷对急性ST段抬高心肌梗死患者是否能够进一步降低住院期间的死亡率和血管事件的风险,同期于ACC2005上公布：COMMIT,COMMIT(ClOpidogrel & Metoprolol in Myocardial Infarction Trial),中国科学医学院附属阜外医院和英国牛津大学CTSU（ the Clinical Trial Service Unit ）组织并入选 1,250家医院 本研究共入组45,852名患者，是有史以来在中国进行的最大规模的临床研究，也是全球第二大针对急性心脏病发作的临床研究.,双盲治疗直至出院或至多4周,(n 23,000),n=46,000,R,发病 24小时的急性ST段抬高心梗患者,* All patients received a background of ASA 162mg/day during the study,(2 2 Factorial with metoprolol),Slides adapted: Chen ZM. ACC 2005. ,研究设计,氯吡格雷 75 mg 每日一片*,安慰剂*,(n 23,000),终点：死亡 或 复合终点：死亡、非致死性心梗、非致死性卒中,0,7,14,21,28,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,随机后的天数 (直至 28天),氯吡格雷(7.5%),安慰剂(8.1%),RRR=7%p=0.03,死亡率 (%),氯吡格雷 75mg进一步降低死亡率,Slides adapted: Chen ZM. ACC 2005. ,波立维针对急性冠脉综合征的治疗策略,CREDO,动脉粥样硬化血栓形成,抗血小板治疗在指南中的推荐高危人群的抗血小板治疗的循证医学证据从指南到临床实践,指南依从率与临床结果的相关性,(n=45,987 -403 U.S.HOSPITALS),住院死亡率（）,医院总体依从率,75%,从指南到真实世界-欧洲,PCI: STEMI 52%; NSTEMI 29%Death: PCI77%Statins: 90%ACEI: 61%,从指南到真实世界-美国,PCI: 48hrs 23%; all 37%; CABG 11%ASA: 92%Clopidogrel：40%；IIb/IIIa: 36%Beat-blockers: 84%Statins: 80%ACEI: 61%,紧 急 用 药,(在第一个24小时内应用于没有禁忌证的病人),阿司匹林,-阻滞剂,肝素(LMWH+UFH),GPIIb/IIIa拮抗剂,氯吡格雷,Q2 2003 CRUSADE data,出 院 药 物 治