新型抗凝药物的临床应用

新型抗凝药物的临床应用,抗凝药物发展历程,ATIII+Xa+IIa(1:1ratio),普通肝素(凝血酶间接抑制剂),1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(XaIIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(ProteinC,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,抗凝药物的发展历程,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别,NOAC2起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。,抑制,口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班,口服直接IIa因子抑制剂达比加群酯,1.中华心血管病杂志血栓询证工作组.中华心血管病杂志2014;42(5):3622.周建光等.临床药物治疗杂志2013;11(5):8-14;2.;3.HaasS.JThrombThrombolysis.2008;25(1):52-60.,a因子是凝血级联中的放大位点3，在凝血级联反应中发挥重要作用，一个a因子分子可产生近1,000个凝血酶分子,维生素K拮抗剂华法林,华法林1通过干扰维生素K合成，从而非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，起效慢；同时降低蛋白C活性，与某些副作用相关,5,华法林并非临床的最佳选择,新型抗凝药分类,阿加曲班(Argatroban),世界首个小分子直接凝血酶抑制剂,阿加曲班,凝血酶,SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASISVOL.23,NO.6,1997,新型直接凝血酶抑制剂阿加曲班酶抑制剂的药理作用机制,直接凝血酶抑制剂：阿加曲班、达比加群等,间接凝血酶抑制剂：肝素/低分子肝素等,是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。,阿加曲班药代动力学特点,阿加曲班的监测方法,直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝作用不依赖于AT，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性；间接凝血酶抑制剂，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其的结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。,阿加曲班药理作用特点,阿加曲班的药理作用特点,由于阿加曲班分子量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。,阿加曲班的临床应用,急慢性动静脉血栓性疾病-缺血性脑梗死急性期（发病48小时内），改善患者的神经症状（运动麻痹）、日常活动障碍。-用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。-用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危人群的经皮冠脉介入术。-DVT/PE抗凝治疗。确诊或疑诊HIT的抗凝预防或治疗,直接a因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。HIT及存在HIT风险的患者更适合使用。,由于阿加曲班分子量小,对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用,对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用,抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成,对于慢性病变仍然有相当的作用。,当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。,在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。,阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选,磺达肝癸钠-人工合成Xa因子抑制剂,单一化学实体成份靶位高度选择性半衰期17小时，一日给药一次，无需监测APTT与AT结合后，使之与a因子的亲和力明显增加不结合蛋白（除凝血酶）,Xa,Xa,AT,AT,AT,内源性途径,外源性途径,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,循环利用,抗凝血酶(AT),II,磺达肝癸钠药理作用机制,普通肝素平均分子量15000有相似的抗a和a活性,低分子肝素平均分子量4000-5000抗a大于a活性,戊糖平均分子量1728只有抗a活性,肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较,肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）,非口服给药依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗a）增强、半衰期延长-普通肝素：抗a和抗a活性1：1-低分子肝素：抗a活性抗a活性-磺达肝癸钠：只有抗a活性大多有HIT风险：UFHLMWH磺达肝癸钠,磺达肝癸钠的药代动力学特征,用药后2小时达到峰浓度（Cmax）半衰期长：17h绝对生物利用度高：接近100%线性药代动力学特征个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测几乎全部以原形从尿中排泄,磺达肝癸钠的临床应用,VTE的预防和治疗-用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置换术后静脉血栓形成。-用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。-与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。-用于下肢急性浅表静脉血栓。用于UA/NSTEMI患者紧急（2.5,连续监测INR至上述范围再开始给药,当INR3.0，可以直接开始使用（降低卒中和全身性栓塞风险）,围术期应用（1）术前,低出血风险手术,无需停药但尽量避免在利伐沙班给药后2-4hr进行有创操作,急诊手术,择期手术,建议停用利伐沙班24hr后手术,应停利伐沙班至少12hr(最好24hr)如不能等待停药12hr后进行，需权衡出血风险和急诊手术必要性,围术期应用（2）术后,一般手术,如果临床情况稳定，且止血充分，可于术后8-12hr恢复利伐沙班给药，无需使用其他抗凝药物进行桥接,硬膜外留置导管,不建议应用利伐沙班利伐沙班末次给药18hr后才能取出硬膜外导管；取出导管6hr小时后才能服用利伐沙班,肾功能不全患者剂量推荐,还有哪些情况应用利伐沙班需要减量,Child-PughB/C:不建议应用利伐沙班：延长凝血酶原时间降低利伐沙班清除率增加利伐沙班达峰时间,年龄75岁、体重50kg的患者给药剂量为15mg，1次/d。对于HAS-BLED评分3的患者，建议剂量为15mg，1次/d,还有哪些情况应用利伐沙班需要减量,HAS-BLED出血风险评分,常用药物与利伐沙班的相互作用,HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:20942106;Europace2013;15:625651.,酯,红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,常用药物与利伐沙班的相互作用,HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:20942106;Europace2013;15:625651.,酯,红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,