2011韦格纳肉芽肿病诊断和诊疗指南

韦格纳肉芽肿病诊断和治疗指南中国医学会风湿病学分协会1概述WG (Wegenersgranulomatosis)是目前不明原因的坏死肉芽肿性血管炎。包括小动脉、静脉、毛细血管在内的病变，肝脏包括大动脉在内的病理，主要以侵犯上、下呼吸道、肾脏的血管壁的炎症为特征，通常从鼻粘膜和肺组织局部肉芽肿性炎症开始，以血管扩散性坏死肉芽肿性炎症进行。临床经常出现鼻窦炎、肺部疾病、进行性肾功能衰竭。也可以侵犯关节、眼睛、耳朵、皮肤、心脏和神经系统。没有肾脏的参与者称为极限WG。该病的男性比女性略多，发病年龄为5-9l岁，40-50岁是该病的发病年龄。海外资料该病的发生率为3-6/10万人，没有关于我国发病情况的统计。2临床症状WG临床症状多种多样，可能包括多系统。典型的WG具有上呼吸道、肺、肾病等三重特征。2.1一般症状：可以缓慢或快速进行性发病。疾病的早期症状包括发烧、疲劳、抑郁症、晚、体质下降、关节痛、酸、小便颜色变化、衰弱等，其中发烧最常见。2.2上呼吸道症状：大部分患者的胃呼吸系统病变为第一症状。一般来说，表现是持续的鼻涕，持续恶化。鼻涕来自鼻窦的分泌，引起上呼吸道的闭合和疼痛。鼻粘膜溃疡和疮痂、鼻出血、唾液中有血丝。鼻窦炎可以很轻，严重的话，鼻腔中会穿孔，鼻骨损伤，鞍状物出现。咽鼓管关闭有助于引起中耳炎，使听力丧失，后者经常成为患者的第一次上诉。部分患者可能因声门狭窄而发出沙哑的声音和呼吸声。2.3下呼吸道症状：肺部侵犯是WG的基本特征之一，约50%的患者在发病时有肺部表现，80%以上的患者在整个过程中出现肺部病变。胸闷、呼吸困难、咳嗽、咯血、胸膜炎是最常见的症状。肺泡出血不多，但一旦发生，就会出现呼吸困难或呼吸衰竭。有肺内阴影的肺影像检查患者约有三分之一缺乏临床症状。检查可能有敲门浊度、呼吸音减少、湿声音等迹象。由于支气管侵犯及瘢痕形成，肺功能检查时55%以上显示梗阻性通气功能障碍，另外30% 40%的患者会经历限制性通气功能障碍及播种功能障碍。2.4肾脏损伤：大部分是肾脏疾病，会发生蛋白尿、红色、白细胞和血尿，高血压和肾病综合征的严重者最终会导致肾功能衰竭。是WG的重要死因之一。非肾侵犯者被称为限制型WG，部分患者应注意病时没有肾脏病变，但随着病情的进行，会逐渐发展为肾小球肾炎。2.5侵犯眼睛：侵犯眼睛的最大比例在50%以上，其中约15%是首发症状。WG可能表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表孔膜炎、红膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。2.6皮肤粘膜：大部分患者表现为下肢能接触到的紫癜、多形红斑、皮疹、瘀(斑)、丘疹、皮下结节、坏死溃疡形成、浅表皮肤侵蚀。其中皮肤紫癜最常见。2.7神经系统疾病：WG患者几乎没有出现第一个症状，但仍有约三分之一的患者在此过程中患有神经系统疾病。周围神经病变最常见，多发性单神经炎是主要病变类型，临床上表现为对称性周围神经病变。肌电图及神经传导检查有助于周围神经病变的诊断。2.8关节病变：关节病变在WG中较为常见，约30%的患者有关节病变。约70%的患者可能受到关节侵犯。大多数情况下，l/3患者表现为关节疼痛和肌肉疼痛，可能会发生对称、不对称和移动性关节炎(单个关节、寡妇或多个关节的水肿和疼痛)。2.9其他：WG可能导致心脏出现心包炎，心肌炎。胃肠参与时会发生腹痛、腹泻和出血。尸检时发现脾脏损伤(包括坏死、血管炎、肉芽肿形成)。膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等泌尿生殖系统(不包括肾脏)很少参与。3诊断要点WG的早期诊断非常重要。无症状患者可以通过血清学检查诊断出抗嗜球细胞质抗体(ANCA)和窦及肺的CT扫描辅助诊断。上呼吸道、支气管内膜及肾活检是病理显示肺血管壁有中性粒细胞及单核细胞浸润，巨细胞、多型核巨细胞肉芽肿、肺组织破坏并形成空洞的重要诊断。肾病是局部、节段性、新月坏死性肾小球肾炎，免疫荧光检测几乎没有免疫球蛋白和补体沉积。诊断困难的时候，需要通过胸腔镜或开胸手术活检，提出诊断的病理学依据。目前，WG的诊断标准采用了1990年美国风湿病学会(ACR)的分类标准。请参阅表l。如果满足2个以上，可以诊断为WG，诊断的灵敏度和特异性分别为88.2%和92 .O%。WG在临床上经常被误诊。为了早期诊断，在以下情况下必须重复活动组织检查：原因不明的发烧伴随着呼吸系统症状。慢性鼻炎及鼻窦炎、粘膜侵蚀或肉芽肿组织增生检查；眼睛、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿。肺有变异性结节影或孔。皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡。表1 1990 ACR WG分类标准1.鼻或口腔炎症性疼痛或无痛口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物2.胸部x线以上胸部x线显示结节、固定浸润病变或空洞3.尿沉渣异常显微镜血尿红细胞5，高视角)或红细胞管4.病理肉芽肿性炎性变化动脉壁或动脉周围或血管(动脉或微动脉)外部区域中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎症变化。4鉴别诊断WG主要与多种疾病一起确认：4.1显微镜下多血管炎(microscopicpolyangiitis，MPA):这是系统化的坏死血管炎，主要包括小血管，这些小血管侵犯肾脏、皮肤、肺等器官的小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉。经常出现坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。蛋白尿、显微血尿和红细胞管，包括肾脏。ANCA阳性是MPA的重要诊断依据，60% 80%的人会发现纸浆过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性，荧光检测法(p)-ANCA阳性，胸部x线检查早期无特征的肺浸润或小气泡浸润阴影，中后期会发生肺间质纤维化。4.2过敏性肉芽肿性血管炎。CSS):你有严重的哮喘；肺和肺外器官有中小动脉、静脉炎和坏死肉芽肿。周边血液嗜酸细胞增多。WG和CSS可以包括上呼吸道。但是前者有上呼吸道溃疡、胸部x光片肺部有结节、空洞形成等破坏性病变，而CSS却很少见。WG病变几乎没有嗜酸细胞浸润，周围血液嗜酸细胞增多不明显，也没有哮喘发作。4.3淋巴瘤样肉芽肿病：多型细胞侵袭性脉管炎和血管中心坏死肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和非典型淋巴细胞，病变主要包括肺、皮肤、神经系统和肾间质，但上呼吸道不侵犯4.4肺出血-肾炎综合征(Goodpasturesyndrome):以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，抗肾小球基底膜抗体阳性。由此引起的弥漫性肺泡出血和肾小球肾炎综合征以发烧、咳嗽、咯血和肾炎突出，但一般没有其他血管炎迹象。该病有很多上呼吸道疾病，可见肾病中基底膜有免疫复合沉积。4.5复发性多软骨炎：复发性多软骨炎以软骨侵犯为主要症状，临床症状也可能有鼻部塌陷、听力障碍、气管狭窄，但该病一般有非鼻窦耳廓侵犯、实验室检查ANCA阴性、活跃期抗型胶原抗体阳性等。5治疗方案和原则治疗可以分为三个阶段：诱导缓解、保持缓解、控制复发。循证医学表明糖皮质激素和环磷酰胺的联合治疗具有重要的疗效，特别是涉及肾脏的侵犯及严重呼吸系统疾病的患者，应优先作为治疗方案。5.1糖皮质激素活动期间用强的松1.o 1.5mg毫克/kgd。缓解病4 6周后，逐渐减少，保持低剂量。中枢神经系统脉管炎、肺泡出血、进行性肾功能衰竭等呼吸系统疾病的冲击疗法：使用甲泼尼龙1.0g/d，3d，第4天口服强的松1.0 1.5mg/kgd后逐渐减少。5.2免疫抑制剂5.2.1 cyclophosphamide:必须根据状态选择不同的方法。一般使用口服环磷酰胺1.3mg/kgd，环磷酰胺200mg，每隔一天使用一次。状态稳定的患者可以维持在1mg/kgd。严重的情况下，环磷酰胺每3 4周接受o.5 1.0g/m2身体表面积静脉冲击治疗。也可以每天口服100毫克环磷酰胺。环磷酰胺可使用一年或多年，停药后患者可以长期缓解。在药物治疗过程中，仔细观察骨髓抑制，二次感染等副作用。根据循证医学，环磷酰胺可以显着改善WG患者的生存时间，但不能完全控制肾脏等器官损伤的进展。5.2.2 azathioprine:类似于purine的药，有时可以替代环磷酰胺。一般使用量为2 2.5mg/kgd，总量不超过200mg/d。但是根据病情和个人差异，要监测药物使用过程中的副作用。如果Cyclophosphamide无法控制状态，您可以结合使用azathioprine或替代azathioprine。5.2.3甲氨蝶呤：甲氨蝶呤的一般使用量为10 25毫克，每周一次，口服、肌肉注射或静脉注射效果相同。如果cyclophosphamide无法控制，则可以合并。5.2.4环孢素：其机制抑制详细胞质(IL)-2合成，抑制t细胞活性。其优点是没有骨髓抑制效果。但是免疫抑制效果也很弱。典型容量为3至5mg/kgd。5.2.5 mycophenolate mofetil:初始剂量1.5g/d，3个月口服，维持容量1.0g/d，2 3次口服，维持6-9个月。5 . 2 . 6 gamma球蛋白：静脉中的gamma球蛋白(IVIG)与补体和细胞因子网络相互作用，为t，b细胞提供抗特异性抗体。大剂量丙种球蛋白也起着广泛的光谱抗病毒、细菌和中和循环抗体的作用。一般与激素和其他免疫抑制剂一起，剂量为300 400mg/kgd，5 7d。5.3其他治疗5.3.1化合物辛诺明片：选择认为适用于病变限于上呼吸道，并用强的松及环磷酰胺控制病情的化合物辛诺明片。可以防止复发，延长生存时间。使用免疫抑制剂和激素治疗时。应注意预防卡氏肺孢子虫感染引起的肺炎，约6%的WG患者在免疫抑制剂治疗过程中出现肺炎。可能是WG的死因。5.3.2生物制剂：rituximab:ritux imab抗体是可以特异性减少b细胞数的单克隆抗体，在多项临床检查和病例报告中，它可以诱导复发和难治性WG的缓解或部分缓解，ritux imab抗体成为治疗ANCA相关血管炎的潜在帮助药物之一。有治疗肿瘤坏死因子(TNF)-WC的a受体阻断剂。有效的报道。对TNF-a、CD20等的单克隆抗体主要用于难治患者或通过常规治疗多次复发的患者，部分患者获得更好的治疗效果，但最终疗效需要更多的临床资料确认。5.3.3血浆置换：对于活动期或重症，血浆置换治疗可以作为临时治疗。应该和激素和其他免疫抑制剂一起使用。5.3.4透析：急性期患者发生肾功能衰竭时需要透析，55%-90%的患者能恢复充分的肾功能。5.3.5外