分子靶向治疗药物

分子靶向治疗及其药物1971年Suden Follman发现在鼠的角膜上种植1个肿瘤10 d后周围有血管长入，继而肿瘤迅速长大如将这些血管无论用机械或化学方法阻断，使肿瘤得不到血液供应，肿瘤生长停顿，肿瘤即萎缩。这一现象给人们所提供了2个信息：一是肿瘤生长发展必须依赖有良好的血液供应；二是肿瘤在原本没有血管的角膜上周围出现大量新生血管，表明肿瘤必然会产生一种促使血管形成的物质，称为血管生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。因而提出了“饥饿疗法”，即让肿瘤得不到血供营养而死亡，并寻找能够抑制对抗阻碍血管生长的物质，至1994年得到第1个具抑制血管生成的物质称为“Angiostatin”。在2004年美国FDA官员Mc Clellan提出分子靶向治疗(Targeted cancer therapy)已成为结直肠癌除外科手术、放射和化疗的第四种治疗方法。分子靶向治疗的药物靶点主要包括蛋白酪氨酸激酶、芳香胺酶、拓扑异构酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等。有许多分子靶向药物在研究，其中贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗是得到批准应用于治疗进展性和或转移性结直肠癌的三个药物。一、 蛋白酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase，TKI)（一）蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosinase)蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族，主要包括丝氨酸苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中的酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，能催化三磷酸腺苷上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据十分重要的地位，是细胞信号转导机制的中心，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理、生化过程。蛋白酪氨酸激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。研究表明，近80的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、血小板源生长因子受体(Platelet derived growth factor receptor，PDGFR)等。TKI的抗肿瘤作用机制可通过以下途径实现：抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G0期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等。此外，TKI还可通过下调肿瘤细胞的血管内皮生长因子，抑制EGFR对肿瘤血管内皮细胞的信号传导以及EGFR和VEGFR两种信号传导通路的“交叉对话”，为临床同时抑制这两种传导通路提供合理的依据。 针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TK )、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( VEGFR -TK )和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(PDGFR-TK)等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。多数酪氨酸激酶抑制剂通过肝酶CYP3A4代谢，与CYP3A4抑制剂(酮康唑、伊曲康唑)同用，可使伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼的药-时曲线下面积增加，与CYP3A4诱导剂(利福平)同用可使上述药物的药-时曲线下面积降低。（二）以蛋白酪氨酸激酶为靶点的靶向药物1表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TK )11表皮生长因子受体(EGFR)EGFR是一种跨膜生长因子受体，跨膜糖蛋白，由原癌基因C-erb B1编码。人EGF受体(human epidermal growth factor receptor，HER)家族由4个结构相近的受体酪氨酸激酶蛋白成员组成，分别称ErbB-1(EGFR或 Her-1)、ErbB-2(Her-2)、ErbB-3(Her-3)、ErbB-4(Her-4)，是具有配体依赖性的跨膜糖蛋白家族，均属于I型酪氨酸激酶受体基因家族。除造血干细胞外，存在于大多数细胞中，在多种肿瘤中都有过表达，如CRC（结直肠癌）、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等，其中CRC的表达率为2577。其蛋白质结构可以分为3个区域，即细胞表面的配体结合区、跨膜区和细胞内的酪氨酸激酶区。EGFR在缺乏特异性配体时以单体形式存在，但与配体结合后发生聚合。表皮生长因子(epidermel growthfactor，EGF)和转化生长因子(transforming growth factor ，TGF)是EGFR最重要的内源性配体。当这些配体与EGFR细胞外区结合后，在胞外区域形成受体同源二聚体或异源二聚体，通过跨膜区促进胞内区域二聚化，激活胞内区域酪氨酸激酶活性，通过JAK-STAT和PI3K-Akt等转导途径将信号传递到核内，从而促进细胞增殖，血管生成、转移和抑制细胞凋亡。在配体诱导下激活后，EGFR能连接很多参与信号转导瀑布反应的细胞内蛋白质，通过不同的受体类型和磷酸化结合的位点，使不同的信号蛋白被激活(图1)。这个过程使不同的细胞外信号被传导到细胞核中。EGFR的酪氨酸激酶活性代表了它的有效结构，并且是信号传导的基础，细胞能通过生长因子自体分泌方式发生自身恶变，而为了获得恶性转变，需要活性配体的存在和EGFR的高水平表达。除了促进增殖外，活化的EGFR对肿瘤发展起重要作用的生物学反应还包括对细胞运动、细胞黏附、浸润、细胞生存和血管生成等的影响。EGFR与恶性细胞的生长有关，激活EGFR可以促进肿瘤的生长和进展。因此，肿瘤患者预后差可能与肿瘤细胞中EGFR表达水平高于正常组织有关。大量研究报道表明：在很多肿瘤中都存在着EGFR表达或过度表达和戚基因的扩增，这些疾病包括：结直肠癌(CRC)、头颈部鳞癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、食道癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、非小细胞肺癌。在各种实体肿瘤中EGFR表达率最高的是头颈部肿瘤，达95100。结直肠癌则为第2位，表达率高达7289。如果肿瘤表达EGFR，或者合并有EGFR配体表达或其他生长因子受体的表达，则肿瘤恶性度高，侵袭性更强，而且EGFR表达水平的高低与预后相关。从1984年起，EGFR就作为肿瘤治疗重要的靶分子被重点研究。目前用于CRC的EGFR靶向药物主要有两类：一类是单克隆抗体(mortoclonal antibodyies，Mabs)，如西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）等，主要作用在EGFR的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性；另一类则是小分子的化合物，如吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等，能进入细胞内，直接作用于EGFR的胞内区，干扰ATP结合，抑制酪氨酸激酶的活性(图2)。虽然两类药物的作用部位不同，但通过阻止配体介导的受体及下游信号通路的激活，最终产生相似的效果，即阻滞细胞在G0期、促进凋亡、抑制新生血管形成、抑制侵袭和转移，从而起到治疗作用。小分子抑制剂与单克隆抗体相比，其优势在于分子量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较低廉，缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用：而单抗药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，单抗药物的半衰期一般达数天至数周，一般每14周给药1次。12 EGFR靶向抑制剂121 抗EGFR单克隆抗体1211西妥昔单抗(Cetuximab，C225，Erbitux，爱比妥)西妥昔单抗是一种经过基因工程修饰过的具有人和鼠双重组件的鼠源抗体，是一种以人EGFR作为靶点的IgG1型单抗，西妥昔单抗与人EGFR胞外区特异性结合，其亲和力高于内源性配体，从而竞争性地与EGFR结合，发挥抑制EGFR的作用，抑制与受体相关的激酶的磷酸化和活化，从而抑制细胞周期进程、诱导凋亡、减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生，降低浸润和转移扩散。同时西妥昔单抗可下调凋亡抑制基因Bcl-2水平，上调促凋亡基因Bax水平，引起肿瘤细胞的凋亡。西妥昔单抗和其他靶向EGFR的药物一般并不认为是抗血管形成的药物，但是，很多研究的结果却认为抗血管形成是其抗肿瘤的机制之一。因为，体外研究表明，西妥昔单抗能剂量依赖性地抑制VEGF、interleukin-8和bFGF等重要的血管生成因子的表达。而动物体内试验也发现，西妥昔单抗治疗后这些血管生成因子的下调先于血管退化的出现。研究表明EGFR表达程度与西妥昔单抗的疗效或总体生存期无必然联系，西妥昔单抗对EGFR表达阴性的转移性结直肠癌（mCRC）患者也同样有效。对mCRC患者行K-ras基因型检测后发现，西妥昔单抗联合FOLFOX可使K-ras基因野生型患者获益，对突变型患者的益处并不明显。表明K-ras基因突变与西妥昔单抗的疗效有关。研究显示对初治晚期结直肠癌，联合西妥昔单抗并未延长中位总生存时间( OS )，中位无病生存期(PFS)甚至更短。对K-ras野生型患者，联合与不联合西妥昔单抗的中位PFS期相似。在不同K-ras状态的患者中，联合与不联合西妥昔单抗的中位OS亦无显著性差异，K-ras状态与西妥昔单抗相关的皮肤毒性也无关。因此目前不推荐在晚期结直肠癌的一线治疗中联合应用靶向药物。2004年2月获美国FDA批准单药与CPT-11（innotecan，Iri，伊立替康）联合用于进展期转移性结直肠癌的二线治疗，与CPT-11联合治疗EGFR阳性，含CPT-11方案治疗失败的mCRC的治疗，及单药用于不能耐受的EGFR阳性晚期CRC的治疗。（FOLFOX4已被批准作为晚期大肠癌一线治疗方案）。其二线治疗结直肠癌的有效率能达19%；与奥沙利铂+LV5FU2或CPT-11+LV5FU2相比较，西妥昔单抗的加入不但提高了一线治疗的有效率，更为难得的是，西妥昔单抗与CPT-11的联合，能使对CPT-11耐药的肿瘤获得22.9%的有效率。西妥昔单抗联合FOLFOX4一线治疗EGFR阳性表达的转移性结直肠癌的方案，疗效确切且副作用小。2008年8月，欧洲药品局(EMEA)已批准爱必妥与化疗联合可作为K-ras野生型的mCRC患者的一线治疗。西妥昔单抗的主要不良反应为皮疹、虚弱、恶心、呕吐、腹痛、腹泻和发热，其主要毒副作用包括严重输液反应、急性气道阻塞、荨麻疹和低血压。皮肤毒性反应是其特有的不良反应，包括痤疮样皮疹、皮肤皲裂、软组织炎等，其中痤疮样皮疹的发生率约88，但仅1015的患者会发生3-4度或以上的严重反应，此时应考虑调整药量。痤疮样皮疹的发生及其严重程度与西妥昔单抗的疗效呈正相关，提示痤疮样皮疹可考虑作为判断西妥昔单抗疗效以及剂量调整的指标。西妥昔单抗少数可出现过敏和输液反应，加化疗药物后不良反应可加重。故应用本品时，必须先予以抗组胺药物，以预防过敏，必要时准备好抢救药品，以防输液反应，只能输注或静脉泵入。1212帕尼单抗(panitumumab，ABX-EGF，Vectibix)帕尼单抗是一种完全人源化的IgG2单克隆抗体，也是首个完全人源化的单克隆抗体，作用机制与西妥昔单抗类似，其与EGFR具有高度亲和性，可阻止EGF、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)与多种表达EGFR的人肿瘤细胞系的结合，抑制EGF依赖的肿瘤细胞的激活，且半衰期更长，免疫原性低，治疗前不需预处理。由于是帕尼单抗是一种IgG2型单抗，因此缺乏ADCC（antibody dependent call-mediated cytotoxicity，ADCC，抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用)杀伤肿瘤细胞的机制。研究表明在低表达和不表达EGFR的肿瘤患者中，帕尼单抗照样具有抗肿瘤作用。与西妥昔单抗一样，进行帕尼单抗靶向治疗前应先检测K-ras基因的分型，而仅对K-ras为野生型的患者才给予帕尼单抗的治疗。美国FDA于2006年9月批准了帕尼单抗可用于治疗对5-FU，OXA（草酸铂）和CPT-11已经失效的晚期结直肠癌患者，作为单药三线治疗。2007年12月帕尼单抗获欧洲药品局（EMEA）批准可用于K-ras基因野生型结直肠癌患者。相对西妥昔单抗，本品半衰期更长，受体亲和性更高，免疫耐受性更好。本品每两周给药1次，西妥昔单抗为每周1次。本品治疗头颈癌适应证开发目前处于 期临床研究，用于RCC、NSCLC和前列腺癌的开发处于期临床研究阶段。帕尼单抗的主要不良反应为皮疹、乏力、腹痛、恶心和腹泻，痤疮性皮炎是最常见的不良反应，其发生率为72，但罕有限制治疗的，而且绝大多数属轻、中度，3-4级仅占6，很少导致停药。1213 曲妥珠单抗(trastuzumab， Herceptin，赫赛汀)曲妥珠单抗为靶向人EGFR-2(Her-2)蛋白的重组人源化单克隆抗体，由Genentech公司开发，是第1个被FDA批准用于Her-2阳性乳腺癌治疗的重组人源化单克隆抗体，可直接作用于Her-2的胞外域蛋白(ECD)，其作用机理主要是封闭Her-2受体，使之逐步退化，从而引起肿瘤消退。1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。大量临床研究表明，本品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然病程。目前，本品用于胃肠癌研究开发处于 期临床研究阶段，用于NSCLC、膀胱癌、RCC、胰腺癌和CRC等治疗处于期临床研究中。曲妥珠单抗的临床不良反应主要表现为40的患者会出现类似感冒的症状，如发热、畏冷等，以及诸如肿瘤部位的疼痛、气短、肌无力、皮疹、腹泻和头痛等。1214 使用抗体靶向药物需注意：(1)抗体靶向药对妊娠及哺乳期妇女禁用；育龄妇女在接受治疗过程中及治疗结束后l2个月内，应采取有效的避孕措施。另对严重骨髓抑制者禁用。对过敏者或敏感体质者禁用。(2)抗体靶向药对肺疾病者、充血性心衰者、心肝肾功能不全、高血压、心脏病者慎用。(3)患者接受抗体静滴后出现变态反应或其他过敏反应已有多例报道。与细胞因子释放综合征不同，典型的过敏反应通常在输注开始后几分钟之内就会出现。尤其于首次输液反应发生率较高，为预防发生严重过敏反应，可于给药前口服苯海拉明和对乙酰氨基酚；一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、糖皮质激素、支气管扩张剂和吸氧。122 抗EGFR的小分子TKI 抗EGFR的小分子TKI包括可逆性药物如吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、舒尼替尼（索坦），以及不可逆性药物如EKB-569。其主要不良反应为乏力、腹泻和痤疮样皮疹等，但多数患者可以耐受。1221 吉非替尼(Gefitinib，ZD1839，易瑞沙，Iressa)吉非替尼是一个小分子苯胺喹唑啉化合物，是一种选择性EGFR-TK抑制剂，可选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶。由阿斯利康公司开发，是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂。2002年7月在日本首次上市，2003年5月获得美国FDA批准，主要用于治疗化疗耐药的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于期临床研究阶段。吉非替尼对mCRC具有一定有效性，但无论作为一线或补救方案，FOLFIRI方案联合吉非替尼治疗mCRC均因毒性过大而影响疗效。吉非替尼最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，但极少发生。1222 埃罗替尼 (Erlotinib，厄洛替尼、OSI-774，特罗凯，Tarceva)埃罗替尼也属于喹唑啉家族复合物，为可逆的ATP竞争性抑制剂。对EGFR过表达的肿瘤细胞EGFR自身磷酸化也有明显的抑制作用。由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC 患者生存期的靶向药物。其最常见不良反应为皮疹和腹泻，最严重的为间质性肺病。目前，本品用于胰腺癌适应证已获批准，用于乳腺癌、头颈部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证尚处于期临床研究阶段，用于脑癌、结肠直肠癌(CRC)和卵巢癌等处于 期临床研究。1223 拉帕替尼(1apatinib，Tykerb)拉帕替尼是一种可逆性EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制剂，由葛兰素史克公司开发，2007年3月在美国首次上市，用于治疗晚期乳腺癌。本品不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综合征，还有麻木、麻刺感、红肿及手足不适。少部分患者有心功能可逆性下降(导致呼吸短促)。目前，本品用于肺癌、膀胱癌、胃肠癌和头颈癌和RCC等处于 期临床研究阶段，本品用于CRC、食管癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和脑癌等的研究开发尚处于期临床研究。1224 舒尼替尼(sunitinib，Sutent，索坦)舒尼替尼是辉瑞公司开发的一种口服多靶点EGFR-TK抑制剂，作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜细胞的VEGFR、PDGFR、c-Kit和Fms样酪氨酸激酶-3（Flt-3）。c-Kit受体的活性结构常在胃肠间质瘤中表达，胃肠间质瘤常因为c-Kit、PDGFR-A激酶区的特异性突变而产生对伊马替尼的耐药，舒尼替尼是抑制c-Kit活性的酪氨酸激酶抑制剂的有力候选者。2006年2月，FDA批准本品用于治疗进展期RCC和伊马替尼治疗失败的胃肠道间质肿瘤(GIST)。本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应使之“饿死”，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。研究表明本品能使化疗无效的进展期NSCLC患者的肿瘤体积缩小或阻止其肿瘤生长。目前，本品用于乳腺癌、结直肠癌（CRC）和NSCLC治疗均处于期临床研究阶段，肝细胞癌（HCC）、甲状腺癌、前列腺癌、恶性黑素瘤等多个适应证处于期临床研究。1225 其他小分子TKI：EKB-569为4-胺喹啉衍生物，不可逆抑制EGFR酪氨酸激酶活性，选择性作用于EGFR和Her-2，在体外有较好的活性。现已发现EKB-569对EGFR或Her-2过表达细胞的生长有明显的抑制作用，其抑制作用与G0、Gl期不可逆停滞有关。有研究显示EKB-569联合FOLFIRI方案一线治疗进展期CRC的I期临床试验的初步结果，有效率达到38，疾病控制率达到85。其他小分子化合物靶向药物还包括：CI-1033为一种不可逆的Her-2和erb双功能TKI；GW572016与EKB-569均为可同时抑制EGFR和HER-2的双功能TKI；AEE788是同时作用于VEGFR、EGFR和Her-2的多靶点TKI，这些小分子化合物靶向治疗药物治疗CRC的临床前和临床研究均在进行之中。2 血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( VEGFR -TK )21血管内皮生长因子（VEGF)及其受体恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管密切相关，肿瘤新生毛细血管为日益扩增的原发肿瘤提供养料，肿瘤在生长过程中也分泌多种物质来促进新生毛细血管的进一步形成。与此同时，这些丰富的毛细血管也为肿瘤细胞侵袭进入循环系统提供了良好机会。阻断肿瘤新生血管的形成一方面遏制原发肿瘤侵袭进入脉管系统使之不发生转移，另一方面对已经形成的微小转移灶也起到抑制增殖发展的作用。VEGFR 家族成员包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Fik-1)、VEGFR 3(Flt-4 )。VEGF在肿瘤新生血管形成中起重要的作用：促进血管形成，能直接促进内皮细胞分裂、增殖，体外促进细胞生长并可诱导血管生成； 增加血管通透性，使血浆蛋白包括纤维蛋白外渗，形成纤维网络，为毛细血管延伸生长提供良好基质；增加组织因子的产生。 为什么靶向VEGF信号转导的药物具有抗结直肠癌的作用呢?研究表明，血小板的衍化生长因子和VEGF与血管形成关系密切，而VEGF是最重要和最特异的血管生成因子。VEGF在半数以上的结直肠癌组织中表达，而在正常的肠黏膜和腺瘤中低表达或不表达。贝伐单抗能抑制上皮细胞的有丝分裂、血管通透性、血管形成等VEGF的生物活性，而对成纤维细胞生长因子、表皮生长因子和血小板衍化生长因子则无影响。因此，阻断VEGF可以抑制血管新生，是治疗大肠癌的有效靶点。抑制VEGF信号转导的策略不少，有靶向VEGF 的单抗、靶向VEGF受体胞外区并干扰游离VEGF的抗体、干扰VEGF的结合或受体信号通路的小分子化合物、调低VEGF受体的RNA核酶等，其共同的一个特性都是阻止新生血管的形成。靶向VEGF的抗肿瘤治疗，除了能避免细胞毒药物的非特异性毒性之外，还不需要进人肿瘤细胞内，减少了获得性耐药的机会。目前已有多个疗效较好的针对VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂即小分子VEGFR-TK抑制剂进入临床研究，已上市的品种有索拉非尼(sorafenib，Nexavar)和贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)等。22 VEGF的靶向抑制剂：221 贝伐单抗(Bevacizumab，BV，Avastin，阿瓦斯汀)贝伐单抗是目前最具应用前景的重组人源化人鼠嵌合VEGF单抗，由93人IgG框架和7鼠抗原结合区组成，半衰期更长，免疫原性更低，发生获得性耐药的概率更低。由Genentech公司开发。贝伐单抗作为一种抑制血管生长的药物，直接作用于VEGF上，阻碍其与VEGFR的结合从而阻断VEGFR的活化，抑制内皮细胞增生和新生血管形成，延缓肿瘤生长和转移。由于抗VEGF药物对肿瘤细胞仅起抑制作用，其与化疗联合可起更大的效应。贝伐单抗的作用原理不同于化疗药物，不会产生典型的细胞毒性制剂相关的毒性作用，也不加重化疗的相关毒性。其联合化疗能产生协同作用，是因为：化疗能使肿瘤局部缺氧，促进VEGF表达，从而使组织间压力升高，药物不易进入肿瘤，这就保护了肿瘤抵抗化疗诱导凋亡的作用。而贝伐单抗将通过抑制继发VEGF表达的作用，使上述作用得到抑制，增强化疗的作用。一般认为血管抑制剂导致肿瘤区血管退缩，似乎不利于化疗药物进入肿瘤组织。但是，动物实验结果说明，靶向VEGF的抑制剂使肿瘤区过多异常迂曲的血管消除，异常渗出减少，组织间高压减轻，反而使化疗药物向肿瘤区运送效率提高。临床研究证实，对于NSCLC患者，本品联合化疗是首个可获得1年以上总生存期的治疗方案，该方案已成为新的NSCLC一线标准治疗方案。本品对mCRC治疗也非常关键，其可显著改善患者中位无病生存期在（PFS）和总生存时间(OS)，而且无论患者K-ras是否出现突变，均可获益，临床研究证实与CPT-11联合具有更高的疗效。本品联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。贝伐单抗于2004年2月获得美国FDA批准用于晚期NSCLC、乳腺癌及与IFL(Ironotacan/5-FU/Leucovorin)化疗联合应用作为治疗mCRC的一线治疗方案。本品与干扰素(IFN)联用，是转移性或晚期RCC的一线治疗新选择。目前，本品用于RCC适应证尚处于注册前阶段。用于胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和B细胞淋巴瘤的研究处于 期临床研究阶段，用于脑癌和骨髓瘤治疗尚处于期临床研究。当前BV联合5-FULV以及Iri或OX已成为转移性结直肠癌的标准治疗方案，而最近在期研究中亦己证明Cap（卡培他滨）可取代静脉注射的5-FuLv和Iri或OX以及BV联合其疗效是可信的。研究证实Cap Iri+BV和CapOX+BV的疗效相仿，毒副反应除神经病变外也无明显差异。mCRC患者选用CapOX+BV方案作为新辅助治疗时，在可行肝切除的患者中，按6个周期治疗的计划，当BV与化放疗联用至手术前5周时不再给予，那么不但手术可以安全地进行，手术和伤口愈合的并发症并不增加，出血严重性亦不增加，而且肝切除的再生功能也不变影响。研究还表明果表明在标准放化疗中加入BV对局部进展期直肠癌是安全的和有效的，可产生良好的效果。Erbitux和Avastin能够分别作用于EGFR和VEGF，都得到了用于治疗结肠癌的批准。有研究表明，这两个靶向治疗药物联合的疗效要优于西妥昔单抗单药或西妥昔单抗联合CPT-11。贝伐单抗相关严重不良反应主要是血栓，在经过抗凝治疗后能继续使用。常见不良反应主要为高血压、蛋白尿、鼻出血、腹痛、腹泻等，个别可发生胃肠穿孔、伤口延迟愈合，但多为轻至中度，临床上可控制或较为罕见。为了避免伤口愈合的延缓，手术后应间隔多长时间才能开始贝伐单抗的治疗尚不清楚，贝伐单抗停用后应间隔多长时间才能择期手术也尚未确定。有研究规定规定贝伐单抗至少要在手术后28天使用，结果501例接受贝伐单抗治疗的患者中，仍有1例在手术后超过2个月后出现吻合口的裂开。有建议贝伐单抗停用后择期手术的时间，要参考贝伐单抗约20天的半衰期。贝伐单抗导致的出血方式有两种；(1)少量出血，最常见的是I度鼻出血；(2)重度出血，主要发生在治疗NSCLC的临床试验中。222 索拉非尼(sorafenib，Nexavar，多吉美) 索拉非尼是近十年内FDA批准的首个晚期RCC治疗药物， 由拜耳公司开发，2005年12月在美国首次上市，用于治疗晚期RCC。临床研究显示，本品能使晚期RCC患者疾病无进展生存期(PFS)增加一倍，且本品可显著改善患者的生活质量。本品是首个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤脉管中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶，也是第一个既作用于RAF/MEK/ERK介导的细胞信号转导通路而直接抑制细胞增生，又作用于VEGFR-2抑制肿瘤新血管生成的药物。本品用于进展期HCC的适应证已获批准，其用于晚期HCC：2007年10月30日，获欧洲批准；2007年11月19日美国FDA批准其用于治疗不能手术切除的HCC；2008年NCCN指南推荐本品作为晚期HCC的标准治疗；中国国家食品药品监督管理局(SFDA)于近期批准本品用于HCC治疗。本品作为第一个晚期RCC的靶向治疗药物，无论在欧美国家还是在亚洲进行的临床研究均证实其疗效显著，耐受性良好。以本品为主的联合治疗方案，不论是与化疗药物、其他靶向药物还是细胞因子联合治疗，都可显著提高抗肿瘤活性，提示该联合治疗可能是未来晚期RCC治疗的发展方向。目前，本品用于黑色素瘤和NSCLC的研究处于期临床阶段，用于CRC、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性髓细胞性白血病(AML)等的适应证开发处于期临床研究，被认为是潜在的“重磅炸弹”级品种。索拉非尼的最常见的不良反应主要有腹泻、手足皮肤反应、乏力、皮疹、恶心等。3 血小板源生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(PDGFR-TK)31 PDGFR家族成员PDGFR除了PDGFR 和PDGFR 之外，还包括集落刺激因子1受体(CSF-1R)、干细胞因子受体(c-kit、Fik-2/Flt-3)。目前，大量的PDGFR-TK抑制剂开发用于众多实体瘤治疗，无论是单药或者联用都显示了较好的疗效。32 PDGFR的靶向抑制剂：321 伊马替尼(imatinib，Gleevec，Glivec，格列卫)伊马替尼由诺华公司开发，2001年5月在美国首次上市。本品是一个选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂，也是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，用于治疗CML、GIST瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、肥大细胞增生病和嗜酸性粒细胞增多征。本品为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能通过对Bcr-Abl、PDGFR、c-kit等作用，抑制酪氨酸激酶活化，显著延长患者生存时间，并可改善预后。目前，伊马替尼已获FDA批准一线治疗各期CML患者。本品开发用于肺部纤维病变、前列腺癌和肺动脉高压治疗适应证的研究尚处于期临床研究。其用于肺癌、脑癌及NSCLC的开发未见进一步报道。322 尼罗替尼(nilotinib，Tasigna)尼罗替尼由瑞士诺华公司开发，2007年6月在瑞士首次上市。本品为口服有效的信号转导抑制剂(Bcr-Abl抑制剂、c-kit 抑制剂和PDGFR-TK抑制剂)。本品是一种具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，对90 以上难治性白血病有效，对大多数晚期CML患者有效，用于治疗对伊马替尼耐药的CML。对于加速期患者，总体血液学应答率(白细胞计数正常化1)为72，细胞遗传学应答率(Ph染色体减少或消失)为48。急变期患者，相应的应答率分别为39 和27。尼罗替尼总体耐受性好，常见不良反应包括骨髓抑制、一过性血间接胆红素升高症和皮疹。本品通常不会出现类似伊马替尼常见的体液潴留、体重增加等不良反应，或者极罕见的胸腔和心包积液。目前，本品用于GIST适应证处于期临床研究阶段，用于GIST和肥大细胞增生病开发尚处于期临床研究中。3223 达沙替尼(dasatinib，Spryce1，扑瑞赛)本品由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司开发。于2006年6月在美国首次上市。本品作用机制与尼罗替尼相似，但其是第一种针对酪氨酸激酶抑制剂抗性开发的药物，本品对CML和其他癌症的治疗具有重要意义。作为CML靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂中的一支新生力量，达沙替尼对伊马替尼抗性CML的治疗有独特疗效。本品是人类历史上第一个直接针对致病基因，从分子水平治疗CML的药物，因此，它只对白血病细胞起作用，不会伤及正常细胞。本品可以直接抑制Ph染色体产生的Bcr-Abl酪氨酸激酶活性，进而诱导含Bcr-Abl的血液细胞凋亡。但绝大多数CML患者用药后会产生抗药性，很难治愈。当前，伊马替尼抗药性成为CML治疗的难点，而新一代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼让CML患者看到了希望。目前，本品用于ALL适应证已获批准，其用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、乳腺癌和前列腺癌等多个适应证的开发尚处于期临床研究。二、芳香氨酶抑制剂(Aromatase enzyme inhibitor，AI)芳香氨酶(Aromatase enzyme)作为细胞色素P450酶的一种同种蛋白和黄素蛋白组成的与膜结合的复合酶，为醛固酮、皮质醇、雄激素生物合成不同阶段所必须的酶。芳香氨酶可以催化雄激素向雌激素的转化，在雌激素生物合成中起最终的限速催化作用。AI代表药物有来曲唑（芙瑞、弗隆）、依西美坦（阿诺新），主要抑制或灭活芳香氨酶，对抗乳腺肿瘤部位的所存在的雌激素。鉴于绝经后妇女乳腺组织中的雌激素水平超出血浆近10倍，大量的芳香化酶活性和芳香氨酶的mRNA在正常乳腺和乳腺肿瘤者中均有存在。因此，针对乳癌姑息治疗的药理学基础择于两点：(1)通过对抗雌激素和受体拮抗剂与肿瘤上的雌激素受体相结合；(2)抑制芳香氨酶活性而切断雌激素的生物合成途径。此外，一些研究证实：肿瘤内的芳香化与肿瘤对AI治疗后雌激素合成受到抑制相关，局部雌激素的产生对肿瘤的增生和细胞繁殖具有重要的作用。另有研究表明：局部雌激素浓度足以刺激肿瘤的生长；同时组织培养发现，某些由雌激素刺激的肿瘤也可通过睾丸酮而加速生长，且此刺激作用可通过AI而拮抗，由此证实，肿瘤组织中芳香氨酶对刺激肿瘤增生的雌激素的生成具有重要的阻断意义。关于AI的合理应用：(1)由于绝经前妇女卵巢为合成雌激素的主要器官，AI尚无法阻断卵巢合成雌激素，不可作为绝经前雌激素依赖性乳癌患者的单一内分泌治疗。宜与抗雌激素药、孕激素、雌激素受体拮抗剂联合治疗。(2)鉴于AI对芳香氨酶(雌激素合成酶)的抑制，或多或少地具有雄激素样作用，可致各种不良反应，表现为雄性体征(多毛症、脱发、头脂过多、声音嘶哑、痤疮)；其他方面有面色潮红、多汗、骨痛、体重改变、眩晕、抑郁、皮疹、下肢和足部水肿等，在治疗中应注意防范。(3)关注AI所致的子宫内膜增厚、月经紊乱、阴道干涩、阴道出血、阴道分泌物增加等反应。AI对胎儿有生殖毒性，对妊娠及哺乳期妇女、绝经前妇女禁用。大部分AI应用后可能出现乏力或抑郁，对驾车司机和机械操作者慎用。三、拓朴异构酶I抑制剂(DNA-topoisomerase I inhibitor)真核细胞DNA的拓扑结构主要由DNA拓扑异构酶I(DNA-topoisomerase I，TOPO I)及拓扑异构酶 (DNA-topoisomerase II，TOPO )调节，这两类酶在DNA复制、转录和修复，以及形成正确的染色体结构、染色体分离浓缩中发挥重要作用。肿瘤细胞的DNA 复制时需要拓朴异构酶I (DNA topoisomerase I)的参与，TOPO I可逆性地切开DNA单链，并重新组装形成DNA双链，单链切开，使扭转的DNA链松开，得以进行复制后续步骤。拓朴异构酶I抑制剂喜树碱类药物主要作用靶点为TOPO I，其能特异性抑制该酶活性，阻止DNA链的重新组装，引起DNA双链断裂，从而干扰DNA的结构和功能，阻止DNA的复制过程，造成肿瘤细胞的死亡，属于细胞周期非特异性药物。其毒性反应主要为急性胆碱能综合征及迟发性腹泻，分别可以用阿托品及盐酸洛哌丁胺对症处理；骨髓抑制相对较少。目前TOPO II为作用靶点的药物有喜树碱（(camptothecin，CPT）、羟基喜树碱（(hydroxycamptothecine，TPT，CPT-10）、伊立替康(irinotecan开普拓、CPT-11）、拓扑替康（topotecan，和美新、艾妥）、贝洛替康（belotecan）等。四、 细胞周期调节因子及其靶向药物 细胞周期蛋白(cyclin)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)均属于细胞周期调节正控蛋白。其中，CDK是一类重要的丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，通过与cyclin结合的复合形式出现，激活CDK。活化底物磷酸化，驱动细胞周期各相进程，引起细胞生长和增生。研究表明，90以上肿瘤，尤其是胶质瘤和软组织肉瘤，都有CDK过度表达。基于CDK在调控肿瘤细胞增生与死亡中所起的关键作用，通过抑制CDK治疗肿瘤成为近年来抗肿瘤药物开发的热点之一。目前已有品种上市或进入 期研发。代表药物：载基因纳米粒注射剂(Rexin-G)，本品是由伊佩尤斯生物技术开发，经菲律宾食品药品局(BFAD)批准于2007年12月上市，用于治疗各种顽固性癌症，也是第一个获准上市的细胞周期调节因子类抗肿瘤药。作为能够积极发现并消灭转移癌症的肿瘤靶向抗癌药物，Rexin-G展示出前所未有的单药疗效，对包括生物靶向制剂在内的其他药物治疗失败的病例，其具有极高的疗效。此外，临床研究证明其安全性好，相当于消除了常规化疗的毒性，从而可提高患者的生命质量。另外，本品用于胰腺癌、乳腺癌和HCC及CRC的适应证开发也处于期临床研究阶段。五、 细胞凋亡调节因子及其靶向药物 细胞凋亡是一种主动、固有的程序化现象，又称程序性细胞死亡(PCD)。许多生理或非生理性因素都可引起细胞凋亡。研究表明。细胞凋亡平衡的改变会导致许多疾病，包括肿瘤的发生。与细胞凋亡有关的基因包括：bcl-2、p53、mdm2、Survivin等，这些基因也成为很好的肿瘤治疗靶点。以这些基因为靶点的抗肿瘤品种有gendicine、oblimersen sodium、INGN-201等，均为生物制品。 代表药物：全球率先获准上市的基因治疗药物重组人腺病毒-p53注射液(gendicine，今又生)，由深圳赛百诺基因技术有限公司自主开发，是针对肿瘤发病机制的基因药物，具有广谱抗癌作用，使用安全，疗效显著。临床研究显示，本品与放疗联用，肿瘤完全消退率可达到64，是单纯放疗的3.4倍。本品上市后1200例左右肿瘤患者的治疗结果提示，其疗效明确。此外，本品在预防肿瘤术后复发、提高肿瘤患者生活质量、拮抗放化疗不良反应等方面也有独到的作用。六、法尼基转移酶(Ftase)及其靶向药物 癌变基因ras的表达产物Ras蛋白存在于多数肿瘤之中，一般有3种原癌基因，即H-ras、N-ras和K-ras。Ras蛋白是一种三磷酸鸟苷(GTP)的结合蛋白，分子量约为21000，定位于细胞膜内侧，具有GTP酶活性，可调控细胞的有丝分裂，在细胞增生和转移方面起重要作用。Ras蛋白需要经过一系列加工修饰，才可定位于细胞膜内侧，FTase在这一过程中起关键作用：FTase首先识别Ras蛋白C末端的CAAX序列后，转移二磷酸法尼基(FDP)上的法尼基到Ras蛋白的半胱氨酸上使其活化。抑制FTase将阻止Ras蛋白转化成活化状态，因此FTase是一个潜在的抗肿瘤药物设计靶点。以FTase为靶点的抗肿瘤药品种有arglabin、tipifarnib和lonafarnib(SCH66336)等。代表药物：arglabin为由植物Artemisia glabella中分离获得的倍半萜内酯衍生物，本品可抑制FTase，由Paracure公司作为抗癌药物进行开发，1996年在哈萨克斯坦上市，但其在美国等其他国家至今尚未上市。七、其他靶向治疗药物1基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂MMP降解细胞外基质及血管基底膜的作用，即清除物理屏障作用，细胞外基质中的胶原、纤维连接蛋白、层粘素等结构在肿瘤细胞、间质细胞等分泌的MMP作用下得以降解，在MMP引导下，使得血管内皮细胞能繁殖并向肿瘤方向发展，以发芽的方式从原有的血管发出新的分支，并且在血管形成后期重塑基底膜和管腔的过程中发挥作用。MMP还能调节血管活性因子的活性，从而影响血管生成。Marmastat(BB2516)是一种口服MMP抑制剂，近期的一个临床试验将Marmastat用于不能切除的结直肠癌肝转移的治疗，10mg，2次/d，结果在发生肌肉骨骼症状的患者具有显著的生存优势，提示肌肉骨骼症状可能可以作为Marmastat疗效的生物学证据。2选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂COX-2是花生四烯酸转变为前列腺素产物的关键酶，在肿瘤血管形成，抑制肿瘤细胞凋亡中有重要作用。并可通过催化花生四烯酸产生PGE2，抑制抗肿瘤免疫，从而促进肿瘤生成。COX-2的过度表达可见于包括结直肠癌在内的多种肿瘤。在结直肠癌的发病机制中，COX-2起重要作用。COX-2