孟鲁司特在小儿喘息性疾病中的应用

孟鲁司特在小儿喘息性疾病中的应用,山东省立医院冯益真,PRACTALL 共识报告内容,PRACTALL共识报告 简介 病毒诱发儿童哮喘的管理 运动诱发儿童哮喘的管理 过敏原诱发儿童哮喘的治疗,理论,哮喘是一种在工业化国家最常见的慢性儿童疾病以儿童哮喘为基础的证据有限自然病史各异由过敏原触发年龄特异的病理生理学/表现型近来没有针对儿童哮喘的国际指南,摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL EAACI / AAAAI 共识报告是第一份由 儿科专家 为 儿科临床医生 制定的诊断和治疗指南,PRACTALL EAACI / AAAAI 共识报告,年龄婴儿（0-2岁）学龄前儿童（3-5岁）学龄儿童（6-12岁）青少年 严重程度,确定哮喘类型是关键,PRACTALL EAACI / AAAAI 共识报告,2岁儿童的哮喘表型,Adapted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告哮喘表型,患儿在发作间期是否完全缓解,是,是,否,感冒是否是最常见的加重因素？,否,运动是否是最常见的加重因素？,否,患儿是否有临床相关的过敏性致敏？,病毒诱发的哮喘*,运动诱发的哮喘*,过敏原诱发的哮喘,持续性哮喘*#,是,是,是,否,每种表型均应评价严重程度；表型之间常常有重叠,*儿童很可能也存在过敏；#不同的病原学，包括刺激性暴露以及尚未证实的过敏原,Adapted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘的定义,儿童哮喘的定义： 儿童哮喘指反复发作的气道阻塞，以及由触发因 素引起的间歇性气道反应增高症状 触发因素包括运动、接触过敏原和病毒感染,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的决定因素和危险因素,年龄 性别 遗传因素/倾向 过敏原 母乳喂养/营养 感染 吸烟 诱发因素,摘自 Matricardi et al.,摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的决定因素和危险因素,年龄 儿童哮喘及哮喘相关症状的流行率高于成人 2岁以前发病率最高,年龄(岁),儿童比例%,性别 过敏原诱发哮喘 运动诱发哮喘学龄儿童 (6-12岁)过敏原诱发哮喘 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘青少年 (12岁)过敏原诱发哮喘 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘,PRACTALL 共识报告哮喘表型,Adapted from Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘的定义,病毒诱发哮喘的定义： 急性哮喘发作由呼吸道病毒感染引起,Jae-Won et al; Allergology international; 2006;55:369-372,PRACTALL 共识报告病毒感染与急性喘息性疾病和哮喘的关系,健康婴儿,喘息性疾病,缓解,哮喘儿童,哮喘加重,鼻病毒,过敏,童年早期感染：麻疹、结核(-)、RSV(+),儿童,(Johnston et al. BMJ 1995),成人,(Corne et al. Lancet 2002),检测到的病毒中2/3为鼻病毒,(Reviewed in Contoli, Johnston, Papi et al Clin Exp Allergy 2005 ),PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学,其他文献显示，临床和流行病学观察资料显示，多达85%的儿童哮喘急性加重病例和60%的成人病例的哮喘急性加重与病毒感染有关,PRACTALL 共识报告病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学,与哮喘加重有关的呼吸道病毒类型取决于儿童年龄大部分研究表明，学龄前儿童中RSV最多见副流感病毒和鼻病毒较少见在年长儿童和成人中鼻病毒占全部病毒诱发哮喘加重的比例50%近期报告强调了儿童哮喘存在异质性,Jackson DJ. et al; Am J Respir Crit Care Med. 2008 Oct 1; 178(7):667-72,3岁前发生喘息合并鼻病毒(RV)、呼吸道合胞病毒(RSV)或同时感染二者的儿童，在6岁时发生哮喘的危险：,OR=1.0,OR=2.6,OR=9.8,OR=10.0,*,*,*,*P0.05 vs.无+P2岁的儿童,*如果患者同时有鼻炎，LTRA尤其有效；*核查依从性、避免过敏原、再次对诊断进行评估*核查依从性、考虑专家会诊；,ICS:吸入性糖皮质激素；BDP:二丙酸倍氯米松；LTRA:白三烯受体拮抗剂；LABA:长效2激动剂,PRACTALL 共识报告不同表型的治疗,如果在过去6个月中发生3次以上可逆性支气管阻塞，应考虑哮喘的诊断 间断给予2激动剂是首选治疗（美国为雾化吸入制剂，欧洲为口服制剂），虽然尚存争议 已证实LTRA可减少25岁儿童的哮喘发作次数，部分证据表明2岁儿童也可以从中获益 应当采用LTRA做为病毒诱发哮喘的日常控制药物（长期或短期治疗）雾化或吸入定量吸入器（MDI）和储雾罐糖皮质激素可作为持续性哮喘的日常控制药物，尤其是重症或需要频繁口服糖皮质激素治疗的患者如有过敏证据则可放宽使用ICS的标准，ICS可作为一线治疗药物 对急性和频繁复发的支气管阻塞性发作，应考虑口服糖皮质激素 （如强地松12 mg/kg）35天 请注意，共识报告涵盖了部分未批准的产品和适应证。详见产品处方资料,摘自 Bacharier LB et al,02岁儿童的治疗,PRACTALL 共识报告不同表型的治疗,急性哮喘发作的治疗吸入性SABA（储雾罐）：24喷（200 g沙丁胺醇等效剂量），每1020分钟（至多1小时）一次。症状未缓解的患儿应去医院就诊雾化2 激动剂：2.55 mg沙丁胺醇等效剂量，每2030分钟重复一次异丙托溴铵：与2 激动剂雾化液混合，250 g/次，每2030分钟一次高流量氧（如可用）确保氧饱和度正常口服和静脉给予糖皮质激素疗效相似。类固醇片剂优于吸入性类固醇。应当给予12 mg/kg强地松或强地松龙。一般至多治疗3天静脉给予2 激动剂：尽早加用单次静脉推注沙丁胺醇（15 g/kg）是有效的辅助治疗措施，随后持续静脉输注（0.2 g/kg/分钟）ICU：如患儿病情有恶化趋势或者氧饱和度无法维持，应转入儿科ICU。通气功能储备有限的低龄儿童发生呼吸衰竭的风险尤高*,SABA：短效2激动剂,PRACTALL 共识报告不同表型的治疗,难治性哮喘的治疗 根据共识报告，难治性（即治疗抵抗型）哮喘的特征是：尽管接受大剂量ICS治疗，仍需频繁使用短效2激动剂 难治性哮喘的临床表现可能不典型，发生率低却危及生命，对治疗无应答 需全面评估难治性哮喘，排除其他原因引起的哮喘样症状 应始终对下列两项因素加以考虑并进行排除： 缺乏依从性 未知的不良环境影响,PRACTALL 共识报告不同表型的治疗,重症哮喘的治疗ICS剂量可增加至800gBDP等效剂量重症哮喘可能需要常规口服皮质类固醇治疗治疗前应参考国家指南中的年龄相关适应证必须定期对哮喘的控制和维持治疗进行评估；当低剂量ICS联合其他药物或2倍标准剂量ICS未充分起效时，应转至专科就诊；如果病情控制良好并得以维持，应考虑逐渐减少维持治疗定期复评以确保病情始终得到充分控制,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的非药物治疗,预防：一级预防：在引起过敏前，消除任何危险或致病因素二级预防：在疾病发展的最早期进行诊断和治疗三级预防：限制疾病的影响避免触发因素：避免触发因素应当成为哮喘常规治疗策略的一部分可以避免的关键触发因素包括吸烟、其他刺激物和部分过敏原在所有有儿童出现的场所杜绝吸烟避免感染和应激体育锻炼虽然有可能是触发因素，但仍应在适当情况下鼓励体育锻炼,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的药物治疗,缓解症状药物：缓解症状药物可按需用于快速缓解急性症状控制病情药物：吸入性皮质激素持续性哮喘的一线治疗药物当哮喘未得到充分控制时，应当被作为起始维持治疗药物过敏和肺功能不佳均预测满意的治疗反应如果低剂量未能充分控制病情，确定其原因如果有适应征，应考虑上调ICS剂量或加用LTRA或LABA对于年长儿童，中断治疗后疗效迅速消失对于学龄前儿童，新证据不支持中断治疗后仍有缓解病情的作用,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的药物治疗,控制病情药物: 白三烯受体拮抗剂（LTRA） 持续性哮喘的可选一线治疗药物 在过敏性哮喘儿童中，证据支持LTRA作为轻度哮喘的起始控制药物 低龄（ 过敏原诱发哮喘 运动诱发哮喘学龄儿童 (6-12岁)过敏原诱发哮喘 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘青少年 (12岁)过敏原诱发哮喘 病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘,PRACTALL 共识报告运动诱发儿童哮喘的特殊病理生理学,JD Bufford et al. Exercise-Induced Asthma Chapter 40 361-6,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊病理生理学,热假说：总结,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊病理生理学,渗透压假说核心内容：水分丢失引起的脱水和渗透压效应引发一系列反应，最终导致支气管平滑肌收缩水分蒸发引起的渗透压升高为多种细胞释放介质提供了良好的基础上述介质释放引起支气管平滑肌痉挛，并进而导致气道狭窄气道水肿加重支气管平滑肌收缩所致的气道狭窄粘膜脱水的渗透压效应还可以导致运动中支气管血流量增加,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊病理生理学,渗透压假说肥大细胞和嗜酸细胞在运动诱发哮喘的发病机制中的作用仍有争议,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,虽然EIA可以被临床诊断，但最好通过实验室检查进行确认确认EIA临床观察的最佳方法是在标准运动试验前后测量肺功能(FEV1) 或PEFR儿童或家长自己报告的EIA可能导致误诊，尤其是过度诊断,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,诊断运动诱发哮喘时可行的运动试验方法,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,运动试验适应症对于运动中或之后有气短史的哮喘患者，确认EIA的诊断确定预防EIA药物的疗效和最佳剂量评价用来缓解症状的抗炎药物(例如色甘酸钠和奈多罗米钠)以及控制病情药物(例如类固醇和白三烯拮抗剂)的疗效,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,运动试验禁忌症,摘自Crapo RO et al.,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,运动试验如何开展：跑步机选择跑步机的速度和级别：总运动时间为6-8分钟，其中4-6分钟接近最大目标运动量对于75%正常预测值,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,运动试验反应评价：阳性运动诱发哮喘反应的定义FEV1降低10% / 15% 正常儿童运动后呼气峰流速(PEFR)可降低 15%，只有PEFR降低15%方应被视为有诊断价值,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,运动试验反应评价： 如何检测FEV1应当在运动前后，于坐位下进行检测 每个检测间隔后应当得到3次可接受的FEV1检测 最高和其次高的FEV1值的差别不应当0.2 L选择每个间隔中最高的可接受的FEV1值 合适的运动后检测时间为停止运动后5, 10, 15, 20, 30分钟基线FEV1降低10%是普遍认可的异常反应,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的特殊诊断方法,运动试验反应评价：确诊运动诱发哮喘, 80%最大有氧运动能力下进行标准的6分钟运动后， FEV1降低 15 %,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的鉴别诊断,健康状况欠佳如果标准运动试验水平低于同龄人群，而运动后FEV1正常，则可能存在身体状况不佳儿童抱怨乏力，而不是气短，药物不能使之改善；通常主诉对体育运动无兴趣或不参加在跑步机试验中通常需要积极鼓励这些儿童通常有肥胖,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的鉴别诊断,声带异常/叹息式呼吸困难表现为突发吸气喘鸣、呼吸困难、喉咙发紧与不同运动的相关性不一致，对治疗无反应可以由跑步机运动试验所诱发运动中可反复诱发呼吸困难和吸气性喘鸣 运动后FEV1正常，但因为不同程度的咽部缩窄，可能无法获得具备重复性的流量环可导致静息时间歇性叹气式呼吸以及肺部无法充满的感觉,PRACTALL 共识报告运动诱发哮喘的鉴别诊断,习惯性咳嗽表现为长期、爆发性的吠叫或干咳，常可追溯到感冒样疾病 影响社交，但在睡眠或休闲活动时不发生 在运动试验的观察过程中，习惯性咳嗽总是会发生，但是分心后迅速停止对治疗无反应，常在静息时存在，并随着运动而改善与运动的相关性不一致FEV1结果显示运动试验正常,PRACTALL 共识报告运动诱发儿童哮喘的治疗,药物治疗推荐,运动前10-15分钟使用短效吸入性-2激动剂如果同时存在其他哮喘症状，运动诱发哮喘可通过吸入性皮质类固醇(ICS)单药或与缓解病情药物联合应用得到最佳控制对于EIA，白三烯受体拮抗剂(LTRAs)可以是ICS的替代选择，可预防运动后FEV1降低 如果ICS未能全面控制EIA，可加用运动前短效吸入性-2激动剂LTRA吸入性LABA对于部分患者，可能需要ICS、LTRA和吸入性LABA三联治疗个体评价后可加用异丙托溴铵，但通常是在其他治疗基础上加用 对于有明显EIA且未满足世界反兴奋剂机构(WADA)和/或国际奥委会(IOC)药物委员会设立的使用吸入性类固醇要求的哮喘运动员，可单独使用LTRA，但应密切随访并进行疗效评估缺乏疗效的患者可能被误诊为EIA，需要重新评价,运动诱发儿童哮喘的药物治疗,运动诱发哮喘引起的FEV1最大降低百分比,顺尔宁组和顺尔宁+ICS组之间并无显著性差异,Stelmach I, Grzelewski T, Majak P, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2);383-9.,PRACTALL 共识报告运动诱发儿童哮喘的治疗,非药物治疗措施增强体质在运动前热身10分钟在寒冷环境中用口罩或面罩遮住口鼻如果可能，在温暖湿润的环境中运动避免接触吸入性过敏原和污染物在停止运动前逐渐降低运动强度进餐后至少等待2小时方进行运动,摘自Sinha et al.,PRACTALL 共识报告运动诱发儿童哮喘的治疗,非药物治疗推荐,PRACTALL = PRACTicing ALLergology,PRACTALL共识报告系列讲座,过敏原诱发儿童哮喘的治疗,摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,PRACTALL 共识报告过敏原诱发哮喘的定义,过敏原诱发的哮喘指： 哮喘发作由暴露于过敏原所引起,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的决定因素和危险因素：过敏原,暴露于过敏原是过敏性哮喘的显著危险因素婴儿期的暴露导致早期致敏致敏与暴露于家中高水平的常年性过敏原相结合，与儿童哮喘持续和肺功能不佳有关对于婴儿，有皮肤、胃肠道或呼吸道表现的食物过敏较吸入性过敏更为常见食物过敏是4岁儿童发生哮喘症状的危险因素随着年龄增长，吸入性过敏原引起的症状逐渐发生首先是室内过敏原：屋尘、螨、宠物，蟑螂和霉菌以后是室外过敏原：花粉,常见空气过敏原和食物过敏原,我国哮喘患儿的常见过敏原,盛文彬 等 浙江医学2007年 29;1301-2,PRACTALL 共识报告儿童哮喘的决定性因素和危险因素：其他,遗传因素/倾向有过敏性家族史的儿童，哮喘发生率更高哮喘的遗传基础可以受到环境和生活方式等因素的强烈影响母乳喂养/营养母乳喂养保护儿童免患过敏性疾病严格避免食用动物蛋白，例如牛奶或鸡蛋感染病毒性呼吸道感染时儿童时期最常见的哮喘诱发因素重度呼吸道感染与儿童时代后期的哮喘持续存在有关吸烟被动吸烟是最强的危险因素之一母亲妊娠期间吸烟导致发育中胎儿的肺组织生长不良，这可能与生命早年的喘息症状有关,PRACTALL 共识报告哮喘表型：过敏原诱发哮喘,学龄儿童较学龄前儿童更常见症状的季节性在学龄儿童中非常明显如果怀疑暴露与症状的发生存在联系，则有可能存在过敏原诱发的哮喘需要针刺试验或体外特异性IgE抗体检测来确诊未能确定过敏性诱发因素时特异性过敏性诱发因素可能未被检测到可谨慎地将表型确定为非过敏原诱发哮喘 发生过敏及过敏性哮喘的危险在青春期持续存在810岁儿童存在过敏可以预测青春期的喘息发作,PRACTALL 共识报告过敏原诱发儿童哮喘的特殊病理生理学,过敏大部分哮喘儿童存在过敏在婴儿时期就已经常发生在学龄前和学龄时期过敏表型逐渐增加并与所有年龄层的哮喘均有关环境因素进一步促进过敏原致敏以及对病毒感染的异常反应,过敏原在过敏原诱发哮喘中的作用,Cockcroft Asthma and COPD: Basic Mechanisms and Clinical Management,病理生理学,P M OByrne, et al. Asthma 245-55,PRACTALL 共识报告过敏原诱发儿童哮喘的特殊病理生理学,肥大细胞,炎症介质抗原FCRI受体Toll样受体(TLR)免疫球蛋白E（IgE）,立即释放 EPR*颗粒成分-组胺-TNF-a-蛋白酶肝素,喘息支气管缩窄,数分钟后脂质介质-前列腺素-白三烯,打喷嚏鼻塞-鼻痒、流涕-流眼泪,数小时后，LPR*细胞因子产生尤其是IL-4,IL-13,产生粘液嗜酸细胞招募,* EPR-早期反应。LPR-晚期反应,PRACTALL 共识报告过敏原诱发儿童哮喘的特殊病理生理学,早期过敏反应典型的过敏反应包括过敏原特异性IgE抗体与肥大细胞结合：当再次暴露于过敏原时，这一结合引起早期反应肥大细胞介质释放典型的过敏反应症状进而引起晚期反应,因为反复暴露于过敏原以及过敏反应可以导致组织损伤，所以过敏反应的影响甚至在脱离过敏原后仍然存在,病理生理学：早期和晚期反应,PRACTALL 共识报告过敏原诱发哮喘的特殊诊断方法/过敏原测试,为什么要进行过敏原测试？大部分哮喘儿童均在以后出现明确的临床过敏表现75%85%哮喘患者的速发型超敏反应皮肤试验(IgE)为阳性过敏是喘息进展至哮喘、哮喘持续状态以及哮喘严重程度的最强预测因素哪些儿童应该进行过敏原测试？有持续性/反复性/严重过敏症状的儿童需要连续治疗的儿童如何确立过敏的诊断？症状、病史和体内及体外实验为基础,过敏原测试结果与过敏原诱发儿童哮喘发病的相关性,HS Nelson J Allergy Clin Immulon 2000;105:S628-32,PRACTALL 共识报告过敏原诱发哮喘的特殊诊断方法/过敏原测试,过敏原体内测试皮肤点刺试验 简单、便宜、快速得到结果应当采用标准方法和对照以及标准化过敏原提取物检测的过敏原项目取决于儿童年龄和病史，并依据当地的环境特异性过敏原而异在婴儿和儿童早期，皮肤试验的风团大小取决于年龄皮肤点刺试验结果取决于诸多变量因此，应当由有经验的医生来进行结果的评价以及临床意义的评估虽然对室内过敏原的阳性结果与哮喘强相关，但是阴性结果也不能排除哮喘试验结果阴性但持续有症状的儿童应当隔年重复一次皮肤点刺试验儿童的皮肤点刺试验没有年龄下限,PRACTALL 共识报告过敏原诱发哮喘的特殊诊断方法/过敏原测试,体外过敏原测试体外过敏原特异性IgE检测并未能较皮肤点刺试验提供更精确的结果，但是可以用于无法进行皮肤点刺试验时应当采用经过证实的实验室方法，例如ImmunoCAP (Phadia AB, Uppsala, Sweden)应当对患者的临床病史加以考虑IgE检测可以对若干种常见过敏原的IgE同时进行检测可以作为筛查方法有助于确定哮喘表型,PRACTALL 共识报告过敏原诱发儿童哮喘的治疗,治疗原则过敏性哮喘的管理应当采取全面的治疗方案，包括尽可能避免过敏原和诱发因素，结合适当的药物治疗以及患者教育治疗方式非药物治疗药物治疗,PRACTALL 共识报告过敏原诱发儿童哮喘的治疗,非药物治疗,PRACTALL 共识报告过敏原诱发儿童哮喘的治疗,非药物治疗避免过敏原在致敏个体中避免过敏原的步骤,PRACTALL 共识报告过敏原诱发儿童哮喘的治疗,非药物治疗避免过敏原食物对于有食物过敏的婴儿或儿童，食物也可以触发过敏反应在某些病例中，上、下气道梗阻可以表现为严重的哮喘食物过敏导致的死亡通常缘于上和/或下气道梗阻以及呼吸衰竭，而不是低血压,建议完全避免接触可诱发过敏反应的食物,PRACTALL 共识报告过敏原诱发儿童哮喘的治疗,药物治疗：缓解症状的药物可以按需使用立即缓解急性症状,PRACTALL 共识报告过敏原诱发儿童哮喘的治疗,药物治疗：控制疾病的药物吸入性皮质类固醇(ICS)持续哮喘的一线治疗当哮喘控制不佳时，应当作为起始维持治疗方法过敏和非功能不良可以预测良好的治疗反应如果低剂量控制不佳，需要找出原因必要时，提高剂量，或考虑加用LTRAs、LABAs在年长儿童中，停止治疗后疗效随即消失 在学龄前儿童中，新证据并不支持停止治疗后有改变病情的作用,PRACTALL 共识报告过敏原诱发儿童哮喘的治疗,药物治疗：控制疾病的药物白三烯受体拮抗剂(LTRA)持续性哮喘一线治疗的替换选择证据支持将LT