固有免疫

第十一讲 固有免疫（innate immunity）,第15章 固有免疫,The perfect world,保护屏障,The real world,Bacteria, Fungi, Parasites, Viruses,FUNGUS,VIRUS,BACTERIA,PARASITE,主 要 内 容,概述天然免疫系统的组成天然免疫的识别机制天然免疫的生物学意义,获得性免疫(Acquired Immunity)适应性免疫(Adaptive Immunity)特异性免疫(Specific Immunity),固有免疫(Innate Immunity)先天免疫(Native Immunity)非特异性免疫(Nonspecific Immunity),种系发育，进化形成 生来具备，应答迅速 非特异性抗感染免疫 也参与特异性免疫,固有免疫又称天然免疫或非特异性免疫固有免疫的特点：其结构由遗传决定，个体出生时即具备；作用范围广，并非针对特定抗原，属非特异性免疫；无免疫记忆性,固有免疫的生物学意义：构成机体抵御病原微生物感染的第一道防线，并参与特异性免疫应答的启动，效应和调节。,固有免疫和适应性免疫的主要特点,* 屏障结构 -皮肤粘膜屏障 -内部屏障* 参与天然免疫的分子* 参与天然免疫的细胞,第一节 参与固有免疫的组分,屏障结构细胞分子,种间屏障皮肤黏膜屏障内部屏障,物理、化学、微生物,吞噬细胞（单核巨噬细胞、中性粒细胞）、NK、T、NKT、B1细胞,补体细胞因子防御素溶菌酶NO、ROI、CRP,血脑屏障、血胎屏障等,（一）屏障结构、种间屏障：种属免疫，由遗传决定的某些种属对特定感染因子的抵抗性。,、皮肤黏膜屏障：（）物理阻挡作用（）杀菌和抑菌物质,物理屏障：皮肤黏膜、肠蠕动、呼吸道上皮纤毛运动、尿液冲洗。化学屏障：汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、补体等。生物学屏障：皮肤黏膜寄生的正常菌群，如大肠杆菌可分泌细菌素抑制厌氧菌和革兰氏阳性菌定居和繁殖。,体 表 屏 障,、内部屏障 血脑屏障：软脑膜，脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞所形成的胶质膜。 血胎屏障：母体子宫内膜的底蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成。 血胸腺屏障：连续的毛细血管内皮，上皮网状细胞及内皮外完整基膜，血管周围和巨噬细胞等组成。,内部屏障： 血脑脊液屏障,软脑膜、脉络丛,内部屏障： 血胎屏障,（基蜕膜）,绒毛膜滋养层细胞,（二）固有免疫的效应分子补体溶菌酶细胞因子抗菌肽：防御素（defensin）其他效应分子：，等,防御素 * 一组耐受蛋白酶的多肽，哺乳动物a和b防御素 * 对细菌、真菌、有包膜的病毒有直接杀伤活性。溶菌酶 * 来源于巨噬细胞，存在于各种体液、外分泌液 和巨噬细胞溶酶体中； * 水解细菌胞壁的肽聚糖，使细菌溶解；补体系统 * 感染早期，抗体尚未产生时，通过MBL或旁路激 活途径补体；感染中后期，抗体产生后，可通过 经典激活途径激活补体引起溶菌，发挥第一道防 御功能。 * 趋化(C3a、C5a、C567)、 调理（C3b）、免疫 粘附(C3b)及促炎作用(C3a、C4a、C5a)。,补体的抗感染作用,可溶性天然免疫分子, 天然免疫分子 识 别 对 象 效 应 溶菌酶细菌胞壁的糖肽 消化细菌胞壁 甘露糖结合蛋白（MBP） 富含甘露糖的糖 致敏微生物；蛋白及脂多糖 激活补体 C反应蛋白（CRP） 细菌表面多糖及 致敏微生物；磷酯胆碱 激活补体 补体与细胞及微生物表 杀伤靶细胞；面的糖及蛋白质共 趋化炎症细胞价结合 LPS结合蛋白（LBP）LPS 促进LPS与CD14结合 可溶性CD14 LPS 促进宿主细胞与LPS的结合,（三）固有免疫的效应细胞吞噬细胞：中性粒细胞和单核巨噬细胞，对入侵的微生物产生快速应答。,吞噬细胞 phagocytes单核吞噬细胞（系统） 中性粒细胞Mononuclear phagocyte system neutrophils,单核细胞 巨噬细胞 monocyte macrophage 小胶质细胞、库普弗细胞、破骨细胞,巨噬细胞寿命长，达数月体大多形性胞浆富含溶酶体MHC-I/II和多种粘附分子多种受体,中性粒细胞寿命短体小圆形量大更新迅速胞质富含嗜天青颗粒和中性颗粒MHC-I和粘附分子受体,吞噬细胞分子识别 吞噬细胞表面受体 识别分子 甘露糖、岩藻糖、磷脂受体相应的糖类和磷脂 CR3、CR4 、CD14 LPS C3bR C3b包裹的抗原 FcR IgG特异性结合的抗原 Toll样受体 PAMP 清道夫受体,吞噬细胞生物学功能杀菌溶菌 分泌因子 ：细胞因子、炎性介质抗原提呈： 内源性、外源性 抗肿瘤,外周血、脾胞质内有大量嗜天青颗粒无需预先作用，直接杀靶细胞表面标志 CD3-、CD56、CD16,2、NK细胞,分子识别: 杀伤细胞活化受体（killer activatory receptor) 杀伤细胞抑制受体（killer inhibitory receptor)KAR杀伤细胞活化受体 KAR识别细胞糖类配体胞内段有ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序）基序转导活化信号KIR杀伤细胞抑制性受体 KIR的胞外区识别自身细胞MHC-IKIR有ITIM （免疫受体酪氨酸抑制基序）基序介导抑制信号,生物学功能抗感染：溶解、IFN-和TNF-抗肿瘤：直接接触膜融合 肿瘤特异性抗体介导的ADCC 免疫调节,3、 T细胞分布 上皮、粘膜表面标志 TCR 、CD2/3/16/25/45、LFA-1，DN分子识别 抗原识别谱窄：HSP、CD1复合物、病毒蛋白 同一群体表达一种TCR：抗原识别特异性相同对共同抗原应答生物功能 皮肤黏膜抗感染、抗肿瘤、免疫调节,4、NKT细胞分布 肝、骨髓、胸腺表面标志 NK1.1、TCR-CD3复合体的T细胞分子识别 抗原识别谱窄：CD1复合物，不受MHC限制生物功能 抗感染、抗肿瘤、分泌细胞因子参与免疫调节,5、B1 细胞分布 腹、胸腔，肠壁固有层特点 个体发育出现早，具自我更新能力。表面标志 CD5、CD11、mIgM，CD23分子识别 抗原识别谱窄： TI-2多糖抗原、TI-1多糖抗原（LPS）、自身抗原,B-1细胞(CD5+),分布：腹腔、胸腔、肠壁固有层抗原识别受体多样性较少，主要针对TI2抗原,产生IgM主要承担腹腔、胸腔等体腔部位的非特异性免疫防御功能,.肥大细胞：浆膜层或血管内皮细胞之下吞噬作用较弱活化后脱颗粒发挥趋化，激活补体和致炎效应,第二节固有免疫的应答机制与特点,（一）固有免疫的识别机制.固有免疫的识别对象 （pathogenassociatedmolecularpattern，病原相关分子模式）：病原微生物产生，9（脂多糖），（磷壁酸），（肽聚糖），某些病毒和真菌成分及细菌，双链等。,DAMP （damage associated molecular pattern，损伤相关的分子模式）：凋亡，死亡，突变，受损伤及老化的细胞，以及受损细胞所释放的某些胞内组分（如热休克蛋白等）。,2.固有免疫识别方式：模式识别模式识别受体（pattern recognition receptor ，PRR）：固有免疫细胞识别PAMP的受体统称为PRR。PRR特征：由胚系基因编码，多样性有限；非克隆表达；介导快速生物学反应。,几类重要的PRR： 1.分泌型PRR：MBL，.巨噬细胞内吞型PRR：甘露糖受体，清道夫受体，CD14.TLR（Toll-like receptor，Toll样受体）,吞噬细胞对病原体的识别和吞噬,*甘露糖受体： 识别微生物细胞壁糖蛋白、糖脂的甘露糖*补体受体*Toll样受体：识别不同病原体组分（LPS)，传递危险信号*IgG FcR,“Toll” 最初是在果蝇体内发现的，抵御感染哺乳动物体内固有免疫细胞可表达其胞外段与oll同源的蛋白，称oll样受体TLRs 是跨膜蛋白哺乳动物TLRs 与IL-1 受体在胞内部分同源 ，称为 Toll-IL1-R 或 TIR区域，胞外区域各不相同至今已发现TLRs （1-11）在免疫细胞有不同的表达（低水平）也表达于其他的细胞类型，如上皮细胞对各种刺激起不同反应,Toll-like receptors,PRR的生物学功能:介导吞噬和调理参与活化补体启动细胞内信号转导,促进细胞活化,诱生促炎细胞因子,表达相关膜分子参与抗感染参与超敏反应,自身免疫病及肿瘤发生等,固有免疫应答的作用时相,瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段,04h4 96h96h以后,屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子,炎症加强、急性期反应B1、 T、NKT细胞,M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官,(二)固有免疫应答的特点快速反应:即刻至96h内非特异性与泛特异性无细胞增殖,分化与克隆扩增维持时间短且无免疫记忆,第三节 固有免疫的生物学意义,(一)固有免疫是机体抗感染的第一道防线(二)固有免疫对非感染性疾病的影响固有免疫与肿瘤：抗肿瘤效应固有免疫与移植排斥:固有免疫与炎性疾病:,（三）参与特异性免疫应答的启动1.参与特异性免疫应答的启动参与抗原加工与提呈：巨噬细胞和提供T细胞活化的第二信号产生细胞因子参与Th细胞活化,天然免疫启动特异性免疫应答,提供T细胞第一活化信号： APC表面PRR（甘露糖受体，清道夫受体）识别PAMP介导APC吞噬、摄取病原体（抗原递呈）提供T细胞第二活化信号：APC表面TLR识别PAMP启动胞内信号转导上调MHC-II类分子和共刺激分子B7的表达诱导细胞因子表达：TLR启动胞内信号转导诱导细胞因子（如IL-12、趋化因子等）表达,2.参与特异性免疫应答的效应阶段参与体液免疫效应参与细胞免疫效应,3.调节特异性免疫应答影响特异性免疫应答的类型h与h型应答M诱导Th1分化，产生细胞免疫NKT