生命科学导论免疫学

免疫学INTRODUCTION TO IMMUNOLOGY,1,生命科学导论之,主要内容：,第一讲 一、免疫学概述 二、免疫学发展简史三、免疫的现象、功能与概念四、免疫系统的组成第二讲 抗原与抗体第三讲 免疫学的实际应用,2,一、免疫学概述,免疫学（ Immunology）是研究人体免疫系统的组织结构及其生理功能的一门基础学科，包括机体的抗感染、抗肿瘤免疫和免疫病理机制，为临床提供有效的免疫学诊断和防治方法等。,3,推动现代生命科学前进的三架马车,细胞生物学（Cell Biology）分子生物学（Molecular Biology）免疫学（Immunology）,4,5,二、免疫学发展简史,1.经验免疫学时期2.经典免疫学时期3.近代免疫学时期4.现代免疫学时期,6,1.经验免疫学时期（公元前400-18世纪末）,典型代表：人痘苗 公元11世纪（宋朝）人们就发现人体抗感染免疫现象，在天花流行时期采用人痘痂皮粉鼻内吸入法预防天花。,7,古代中医书籍上的小儿出天花图,从宋朝起用人痘接种预防天花,古代种人痘苗,9,2.经典免疫学时期（18世纪末到20世纪中叶）,（1） 牛痘苗,10,牛痘苗（vaccinia）用以预防天花病毒引起的烈性传染病天花的一种有效疫苗。 是继中国人发明人痘苗200年后，由英国医生詹纳（E.Jenner）于18世纪末发明的。由牛痘病毒制备而成。牛痘病毒是一种可引起牛产生轻微牛痘病灶的病毒。人若感染该病毒，只会产生轻微不适，并产生抗牛痘病毒的抵抗力。由于牛痘病毒与引起人类天花病的天花病毒具有相同抗原性质，人接种牛痘苗后，也可以同时获得抗天花病毒的免疫力。牛痘苗安全、可靠，接种后不会引起人与人之间的传播，一经问世，很快便在全世界广泛使用。,11,1796年，英国乡村医生琴纳(Edward Jenner)创造了接种牛痘预防天花,接种牛痘苗,12,13,They should be vaccinated first,Why do they not want to play with my kids?,14,美国亚特兰大的疾病控制和预防中心 俄罗斯Koltsovo的国家病毒和生物技术中心,2.经典免疫学时期（18世纪末到20世纪中叶）,（1）牛痘苗（2）人工主动免疫和被动免疫的研究,15,（3）补体的发现 比利时的Bordet 发现补体（4）经典血清学技术的建立（5）细胞免疫和体液免疫学说的初步建立和统一（6）超敏反应,3.近代免疫学时期（20世纪中叶）,（1）免疫耐受和自身免疫耐受学说的提出（2）克隆选择学说:1957，Burnet体内有很多针对各种抗原的相应细胞克隆抗原进入体内，选择相应的细胞系与之结合，使之活化，产生相对应的抗体若胚胎期与某种抗原接触的相应细胞克隆即被排除或失去活性，处于抑制状态(即禁忌克隆)，形成自身耐受（3）免疫球蛋白基本结构的阐明,16,4.现代免疫学时期（20世纪60年代至今）,细胞免疫学和分子免疫学的兴起（1）免疫系统的建立：（2）抗体的研究： 抗体的基因结构：日本学者利根川进（3）免疫遗传学的研究： 主要组织相容性复合体（MHC）的研究（4）单克隆抗体技术的发展： 1975年，由Kohler及Milstein利用杂交瘤技术制备单克隆抗体,17,三、免疫的现象、功能与概念,1. 免疫的概念 起源：Immunitas：exempt from “charges” 罗马议员任期间，免除税收、兵役等社会责任 引申：Immune: exempt from diseases 免除瘟疫，免除疫患，即抵抗传染病（抗病 原微生物）之意。 免疫的现代涵义：免疫是机体识别和排除抗原性异物，以维持机体内环境生理平衡和稳定，其结果对机体是有利有弊。,18,简单的说免疫就是机体识别自我与“非我”，并对“非我”进行清除的生理作用。分子免疫身体抵抗外来侵略的机制认识免疫学的研究方法在其他领域（生物化学、分子生物学）的研究中的应用很广泛,19,20,免疫系统概述,免疫系统的任务就是消灭“异己”，保护自我 异己主要来自两个方面： 1、外来入侵者 细菌 病毒 低等生物2、“变坏了的”自身细胞癌变细胞,2.免疫系统的功能,21,功能 正常表现（有利） 异常表现（有害）,免疫防御(immunologic defence),清除病原微生物（及代谢产物）,超敏反应（过高）免疫缺陷（不足）,免疫自稳(immunologic homostasis),免疫监视(immunologic surveillance),清除损伤或衰老细胞,自身免疫性疾病,清除突变或畸变的恶性细胞,肿瘤发生或持续性感染,3. 免疫应答的类型,免疫应答：免疫系统识别和清除抗原的 整个过程固有免疫（非特异性免疫，先天性免疫）适应性免疫（特异性免疫，获得性免疫）,22,（1）固有免疫（非特异性免疫）,特点：非特异性：作用对象广泛，无针对性，无免疫记忆性可遗传性，个体出生时就具备效应恒定性作用时间短，即刻至96小时内,23,24,吞噬细胞吞噬病原体,溶菌酶使细菌溶解,呼吸道黏膜上的纤毛清扫异物,皮肤分泌物的杀菌作用,皮肤和黏膜对病菌的阻挡作用,免疫系统的防卫功能,25,皮肤分泌物的杀菌作用,第一道防线,第二道防线,皮肤和黏膜的阻挡作用,黏膜上纤毛的清扫作用,溶菌酶使细菌溶解,吞噬细胞吞噬病原体,非特异性免疫,（皮肤和黏膜）,（溶菌酶和吞噬细胞）,特点：人人生来就有，对多种病原体有防御作用,人体的三道防线,斯皮尔伯格 汤姆克鲁斯 世界大战,26,特异性免疫（第三道防线）,体液免疫：,主要靠B细胞产生抗体,细胞免疫：,主要靠T细胞直接接触靶细胞,在生活中逐渐形成，针对 病原体,主要由 和 借助 和 组成。,在抵抗 和抵制 方面起重要作用,特点：,类型：,作用：,某一特定,免疫器官,免疫细胞,血液循环,淋巴循环,病原体,肿瘤,固有免疫的组成,27,体液分子,免疫细胞,28,皮脂分泌,泪液,唾液,皮肤屏障,腊质分泌,汗液,胃酸、消化酶,肠道菌群,粘膜屏障,溶菌酶,排泄物（冲洗作用）,固有免疫的生理屏障组成,血脑屏障,29,软脑膜、脉络丛,血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。,胎盘屏障,30,（基蜕膜）,绒毛膜滋养层细胞,由绒毛血管壁、绒毛间质、基底膜和绒毛上皮组成的屏障结构，可避免母体免疫细胞与胎儿组织接触，防止胎儿被母体排斥,2.适应性免疫（特异性免疫）,31,特点： 特异性（针对性） 习得性 效应递增性 作用时效慢而强，维持时间长,适应性免疫的组成,Ag 体液免疫：B细胞 浆细胞 Ab 细胞免疫： Ag APC T细胞 致敏T细胞、 淋巴因子,32,适应性免疫,33,34,免疫系统的组成,免疫器官,免疫分子,免疫细胞,中枢免疫器官外周免疫器官,抗体补体细胞因子MHC白细胞分化抗原和粘附分子,淋巴细胞单核巨噬细胞树突状细胞粒细胞与肥大细胞等,骨髓胸腺,淋巴结脾黏膜相关淋巴组织,36,免疫器官,中枢免疫器官,37,胸腺,骨髓,二、免疫器官,中枢免疫器官特点：,1.免疫细胞发生、分化、成熟的场所2.对外周免疫器官的发育有调节作用，在机体免疫应答和免疫调节中居调控地位,38,二、免疫器官,外周免疫器官,39,淋巴结,脾,黏膜相关淋巴组织,二、免疫器官,外周免疫器官特点：,1. 是成熟T、B淋巴细胞定居的场所2. 免疫应答发生的场所,40,二、免疫器官,41,特异性非特异性,二、免疫细胞,42,免疫细胞分化过程,43,单核细胞（Monocytes）粒细胞（Granulocytes）淋巴细胞（Lymphocytes）树突细胞（Dendritic Cells，DC）,二、免疫细胞,单核细胞与巨噬细胞monocytes and macrophages,单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。 单核巨噬细胞有很强的变形运动和吞噬能力,二、免疫细胞-,单核巨噬细胞的主要功能,吞噬消化作用杀伤肿瘤细胞加工递呈抗原,抗原递呈细胞(antigen-presenting cell,APC) : 能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给淋巴细胞的一类免疫细胞。此类细胞能辅助和调节T细胞、B细胞识别抗原并对抗原产生应答，又称辅助细胞(accessory cell),简称A细胞。专职抗原提呈细胞 ：单核吞噬细胞系统、 树突状细胞。,二、免疫细胞-,单核细胞体积较大，蹄状核,二、免疫细胞-,巨噬细胞,47,巨噬细胞,48,49,50,亢奋的巨噬细胞正在吞噬细菌,巨噬细胞伸出伪足捕获入侵的 E.coli,巨噬细胞向油滴伸出突起,53,巨噬细胞向颗粒伸出突起,54,55,吞噬细胞吞噬病菌,巨噬细胞吞噬大于细胞的石头颗粒过程,56,吞噬过程,57,58,59,巨噬细胞吞噬过程,60,巨噬细胞的吞噬过程,61,二、免疫细胞- （2）粒细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,中性粒细胞（Neutrophils),是最主要的两类吞噬细胞之一胞浆中含多种蛋白水解酶、过氧化物酶及防卫素（defensin)具有较强的杀伤细胞、真菌甚至病毒的能力,嗜酸性粒细胞（Eosinophils),胞浆中富含碱性蛋白肽（major basic protein)，该蛋白肽能够结合于寄生虫的表面，介导其体表损伤介导I型超敏反应调节,嗜碱性粒细胞与肥大细胞（Basophils and mast cells),胞浆中含有椭圆形深蓝色（嗜碱）颗粒（肥大细胞仅存在于组织中）嗜碱性粒细胞颗粒内含有组织胺、肝素和过敏性慢反应物质等嗜碱性细胞在结缔组织和粘膜上皮内时，称肥大细胞，其结构和功能与嗜碱性细胞相似。,静息肥大细胞,激活后 5 分钟,激活后 60 分钟,RBC,67,淋巴细胞（Lymphocytes）,淋巴细胞（lymphocyte）白细胞的一种。由淋巴器官产生，机体免疫应答功能的重要细胞成分。,二、免疫细胞- （3）,未活化淋巴细胞直径67微米，浆/核比例很小（左，普通光镜）。投射电镜显示未活化淋巴细胞胞核致密，胞浆中细胞器很少（右）。,T 淋巴细胞,淋巴细胞分群,根据细胞的功能以及膜表面的标志将淋巴细胞分为T细胞、B细胞、NK细胞（natural killer cells) 3个群体内的淋巴细胞在血液循环系统和淋巴系统之间不断循环，在抗原刺激下被活化后具有进入外周组织的能力少数被活化的淋巴细胞分化为记忆性细胞（memory cells),T 淋巴细胞,是获得性免疫应答发生过程中最重要的免疫细胞类群-参与细胞免疫主要的表面标志性分子是CD2、CD3、CD4或CD8，根据表面标志的不同又可分为TH、TC和TD三个亚群具有特异性识别抗原分子片段的受体TCR,B 淋巴细胞,参与获得性免疫应答，是抗体的生成细胞。 -参与体液免疫主要的标志性分子是CD19、CD21、CD40，根据表面标志的不同又可分为B1和B2两个亚群有特异性识别抗原分子的受体BCR,NK细胞,NK细胞是天然免疫应答的主要效应细胞。细胞表面的标志性分子为CD56和CD16。NK细胞表面无TCR、BCR结构，因此，NK细胞不能特异性识别抗原。受抗原刺激可分泌大量的细胞因子，发挥免疫调节作用,树突状细胞（Dendritic cells, DC),DC是功能最强的专职抗原递呈细胞（APC），因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。DC细胞表达高水平的MHC类分子，具有直接激活初始T细胞能力参与免疫应答调控,二、免疫细胞- （4）,78,三、免疫分子,抗体补体主要组织相容性抗原分子细胞因子,免疫分子,免疫分子主要由T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞受抗原刺激后所产生的。免疫分子主要有：抗体、细胞因子、补体和单核因子等。抗体：B 淋巴细胞在抗原刺激下变为浆细胞所产生的免疫分子抗体即免疫球蛋白。免疫球蛋白又分为五类，分别称为IgG、IgM、IgA、IgD、IgE。每种免疫球蛋白对相应的抗原有特异性的结合作用，使抗原（病原体）凝集、沉淀或溶解，从而消灭它们。构成人体的体液免疫功能。 T 淋巴细胞受抗原刺激后所产生的免疫分子细胞因子和补体。淋巴因子：能促进T 效应细胞的分化成熟，活化B 淋巴细胞和巨噬细胞，发挥抗病毒和抗肿瘤等免疫功能。 补 体：能溶解被感染的细胞和杀菌，中和与溶解病毒，从而加强和调节抗体的免疫功能。 单核因子：巨噬细胞受抗原刺激以后也能产生免疫分子单核因子。单核因子能发挥抗病毒、抗肿瘤，促进免疫反应等作用。,80,第二讲：抗原与抗体,抗原 Antigen,抗原（antigen，Ag）是一类能被T、B淋巴细胞识别并启动特异性免疫应答、并能与相应的特异性免疫应答产物（抗体和致敏淋巴细胞）在体内外发生特异性结合的物质。,抗原的两种性质,免疫原性(immunogenicity)：抗原能够刺激免疫系统产生免疫应答，具体表现为刺激免疫系统产生特异性免疫细胞（T、B淋巴细胞），使之活化、增殖、分化，并最终产生免疫效应物质的特性反应原性(antigenicity)：抗原能在体内外与相应的免疫效应物质（抗体、致敏淋巴细胞）发生特异性结合的特性。,同时有免疫原性和反应原性的物质称为抗原，又称免疫原（immunogen)只有反应原性而没有免疫原性的物质称为半抗原（hapten)使半抗原变成完全抗原的物质称为载体（carrier),Question,自身组织能否成为抗原，如果能，为什么？,自身抗原,某些自身成分，如精子，脑组织，眼晶状体蛋白和免疫球蛋白的独特型结构，都是免疫原性较强的自身抗原当机体免疫功能异常时，许多自身正常成分都可成为自身抗原自身抗原通常诱导自身免疫性疾病,抗体,抗体定义: 是一类糖蛋白分子；体内由浆细胞产生； 特异性的与抗原结合,将具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白抗体（antibody,Ab)是能与抗原分子特异性结合的免疫球蛋白（immunoglobulin)分子抗体是体液免疫应答的主要效应分子抗体主要存在于血清中，在粘膜、唾液及乳汁中也有分布,（一 ）、抗体分子基本结构,由两条相同的重链（heavy chain,IgH)和两条相同的轻链（light chain,IgL)以二硫链共价连接组成,抗体分子的主要生物学功能,结合抗原，中和毒素（V区）调理吞噬和ADCC（Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity） 激活补体,抗体的生物学作用,抗体与抗原的结合并通过下列反应 消灭抗原,中和反应：抗体结合抗原，以便吞噬细胞吞噬聚集反应：抗体是双价的，可以使抗原聚集，以便吞噬。沉淀反应：抗体结合后，使可溶性抗原大分子沉淀，便于吞噬。,补体,补体是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。早在19世纪末Bordet即证实，新鲜血液中含有一种不耐热的成分，可辅助和补充特异性抗体，介导免疫溶菌、溶血作用，故称为补体。补体是由30余种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统，故称为补体系统。活化补体：抗体结合在细菌细胞表面，FC段结合并活化一系列补体，活化了的补体分子会在细菌细胞膜上打个洞，使后者裂解并死亡。,第三节 免疫学的实际应用,一、人工免疫和生物制品,通过注射、口服的办法，使人体摄入抗原类或抗体类物质，以增强人体对外来入侵的免疫能力，称为人工免疫 人工免疫用的疫苗、类毒素、免疫血清、细胞等制剂以及免疫诊断用品（如血清），都来源于生物体，所以将上述统称为生物制品（biological product)。用于传染病的预防、治疗和诊断。,人工主动免疫生物制品促使人体产生特异免疫能力 注射抗原，使人体“主动地”产生特异抗体。人工被动免疫生物制品向人体提供特异的免疫能力。 注射含抗体成分的抗血清，使人体“被动地”获得特异的抵抗能力,疫苗的分类,减毒活疫苗 Live-attenuated vaccine减毒活疫苗是指病原体经过甲醛处理后，毒性减弱，但保持了抗原性的一类疫苗。将其接种到身体内，不会引起疾病的发生，但病原体可以引发机体免疫反应，刺激机体产生特异性的记忆B细胞和记忆T细胞。起到获得长期或终生保护的作用。与灭活疫苗（死疫苗）相比，这类疫苗免疫力强、作用时间长，但安全是一个问题，具有潜在的致病危险(有可能因发生逆行突变而在人体内恢复毒力）。 目前已经在临床使用的减毒活疫苗有：麻疹减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、冻干甲肝减毒活疫苗、冻干水痘减毒活疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、风疹减毒活疫苗、腮腺炎减毒活疫苗、口服脊髓灰质炎减毒活疫苗、口服狂犬病减毒活疫苗等灭活疫苗 Inactivated vaccine 灭活疫苗是先对病毒或细菌培养，然后用加热或化学剂（通常是福尔马林）将其灭活。 灭活疫苗常需多次接种，接种1剂不产生具有保护作用的免疫，必须接种第2剂或第3剂后才能产生保护性免疫。它引起的免疫反应通常是体液免疫，很少甚至不引起细胞免疫。接种灭活疫苗产生的抗体滴度随着时间而下降，因此，一些灭活疫苗需定期加强接种。 百白破疫苗、流行性感冒疫苗、狂犬病疫苗和甲肝灭活疫苗等,疫苗的分类,99,类毒素 Toxiod用丧失毒性而保留免疫原性的毒素所制成的疫苗。类毒素可与死菌苗合制成联合疫苗。目前使用的白、百、破三联疫苗即白喉类毒素、百日咳死菌苗与破伤风类毒素混合制成，主要用于儿童。 白喉、破伤风疫苗合成肽疫苗合成肽疫苗是一种仅含免疫决定簇组分的小肽, 即用人工方法按天然蛋白质的氨基酸顺序合成保护性短肽, 与载体连接后加佐剂所制成的疫苗,是最为理想的安全新型疫苗,也是目前研制预防和控制感染性疾病和恶性肿瘤的新型疫苗的主要方向之一.,疫苗的分类,100,载体疫苗 抗乙型肝炎疫苗核酸疫苗核酸疫苗(nucleic acid vaccine),也称基因疫苗(genetic vaccine),是指将含有编码的蛋白基因序列的质粒载体，经肌肉注射或微弹轰击等方法导入宿主体内，通过宿主细胞表达抗源蛋白，诱导宿主细胞产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。 肿瘤疫苗,DNA Vaccines,plasmid,Muscle cell,Gene for antigen,Muscle cell expresses protein - antibody madeCTL response,深圳少年儿童接种的疫苗第一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗，以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗。 第二类疫苗，是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。 目前深圳市第一类疫苗有7种,分别是:乙肝疫苗,卡介苗,脊灰疫苗,白百破三联疫苗,白破二联疫苗，麻疹减毒活疫苗,乙型脑炎减毒活疫苗. 目前深圳市推荐使用的第二类疫苗有9种,分别是:风疹减毒活疫苗，甲型肝炎疫苗，A群流行性脑脊髓膜炎疫苗，b型流感嗜血杆菌疫苗，麻腮风三联疫苗，水痘疫苗，肺炎球菌多糖疫苗，流行性感冒疫苗，狂