追本溯源降压药物卫星会

追本溯源探寻氨氯地平的冠心病获益机制,讲者：医院：,冠心病：全球的共同挑战,美国心脏病和卒中统计数据：2013更新1,每6例死亡中就有1例由冠心病所致,每34秒就有1例冠心病事件发生每1分钟就有1例死于冠心病,世界卫生组织（WHO）最新数据2,2006-2015年 ，冠心病、卒中和糖尿病，将对中国国民收入造成近4万亿人民币的损失,Circulation. 2013;127:e6-e245.WHO网站,冠心病防治目标,冠心病防治,二级预防,一级预防,缓解症状,降低事件,预防发生冠心病事件,减少心梗发生/再发预防猝死,减轻症状和缺血发作改善生活质量,冠心病防治目标,二级预防,一级预防,缓解症状,降低事件,预防发生冠心病事件,减少心梗发生/再发预防猝死,减轻症状和缺血发作改善生活质量,冠心病防治,氨氯地平显著减轻冠心病患者的症状和缺血发作,1. Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-3842. JAMA. 2004;292:2217-22263. John E, et al. JAMA. 1994. 24(6): 1460-7,ALLHATA研究1氨氯地平 vs. 赖诺普利,CAMELOT研究2 氨氯地平 vs. 安慰剂,氨氯地平 vs. 依那普利,需住院的心绞痛风险（%）,P=0.002,P=0.003,P=0.045,CAPE研究3,缺血事件降低(%)/48小时,P=0.025,氨氯地平,安慰剂,氨氯地平显著降低桡动脉血管痉挛发生率优于地尔硫卓,桡动脉血管痉挛降低比例(%),氨氯地平组 (N=13),地尔硫卓组 (N=13),桡动脉血管取自13例择期CABG的患者，评估不同CCB对内皮素和去甲肾上腺素 介导的桡动脉血管痉挛的影响,Bond BR, et al. Ann Thorac Surg. 2000 Apr;69(4):1035-41.,*P0.05 vs 基线 #P0.05 vs 地尔硫卓,*#,桡动脉血管痉挛降低比例(%),氨氯地平组 (N=13),地尔硫卓组 (N=13),*#,内皮素介导的血管痉挛,去甲肾上腺素介导的血管痉挛,冠心病防治目标,二级预防,一级预防,控制症状,降低事件,预防发生冠心病事件,减少心梗发生/再发预防猝死,减轻症状和缺血发作改善生活质量,冠心病防治,ALLHAT研究：氨氯地平降低冠心病事件，与ACE I相当,Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384,年龄55岁、合并至少一项心血管危险因素的高血压患者，随机接受赖诺普利 （n9054，1040mg/d ）和氨氯地平（n9048，2.5-10 mg/d）治疗， 平均随访4.9年，比较基线有和无CHD患者的CHD发生率。,P0.78,P0.69,CHD发生率（%）,ALLHAT是2007 ESC/ESH高血压指南讨论是否新增CCB的冠心病适应症时，唯一引用的CCB研究,Eur Heart J.2007Jun;28(12):1462-536.Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384,ALLHAT研究亚组中包括大规模的合并冠心病的高血压患者，结果显示：氯噻酮、赖诺普利或氨氯地平治疗的冠脉和心血管事件发生率类似,高血压指南变迁：CCB的冠心病适应症从无到有,2003 ESC/ESH高血压治疗指南,2007 ESC/ESH高血压治疗指南,老年患者单纯收缩期高血压心绞痛外周血管病颈动脉动脉粥样硬化妊娠,单纯收缩期高血压（老年人）心绞痛左心室肥大颈动脉/冠状动脉粥样硬化妊娠黑人高血压患者,钙拮抗剂（二氢吡啶类）适应症：,J Hypertens. 2003 Jun;21(6):1011-53Eur Heart J.2007Jun;28(12):1462-536.,同时，络活喜冠心病适应症更新：同样体现了权威组织对CCB冠心病治疗价值的肯定,2009年SFDA批准了络活喜新的适应症：经血管造影证实的冠心病，络活喜成为拥有全面冠心病适应症的CCB 2013年1月更新说明书 明确认可络活喜减少心血管事件风险,Norvasc USPI. 2013-Jan. Revised Version,适应症及应用,络活喜是一种钙通道阻滞剂，可单独或联合其他抗高血压药物及抗心绞痛药物用于以下治疗：高血压络活喜适用于高血压的治疗，用来降低血压，减少致死及非致死性心血管事件风险，主要为卒中和心肌梗死冠状动脉疾病慢性稳定性心绞痛血管痉挛性心绞痛（Prinzmetals或变异性心绞痛）经血管造影证实的不伴心力衰竭或射血分数40%的冠状动脉疾病,循证指导临床实践（包括适应症制定或更新）,Nissen SE, et al. JAMA. 2004; 292(18): 2217-2226.Pitt B, et al. Circulation. 2000; 102(13): 1503-1510.,CAMELOT 研究1,PREVENT 研究2,为何SFDA和FDA仅仅批准了络活喜全面的冠心病适应症？,JAMA. 2004;292:2217-2226,CAMELOT 研究：观察CCB对血压正常、且已接受标准冠心病治疗患者的心血管获益,前瞻、随机、双盲、多中心研究研究不仅有安慰剂对照，同时有阳性药物(ACEI)对照，更具临床意义,主要终点: 非致死性心肌梗死，心脏骤停行复苏术，冠状动脉重建术，心绞痛入院，充血性心衰入院，致死及非致死性脑卒中，短暂脑缺血发作以及任何新诊断的外周血管疾病,氨氯地平 5-10 mg,依那普利 10-20 mg,安慰剂,24 个月,100 个研究中心,1991例患者,PTCA=经皮冠状动脉腔内成形术.,30-79岁PTCA或血管造影证实CAD患者血压控制至正常,CAMELOT研究：氨氯地平显著降低冠心病患者心血管事件风险,累积心血管事件率*,安慰剂,络活喜,随访(月),依那普利,19%,15%,P=0.16,P=0.10,P=0.003,危险降低,31%,*心血管死亡、非致死性心肌梗死、心脏骤停行复苏术、冠状动脉血运重建术、因心绞痛住院、因充血性心力衰竭住院、致死性/非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作、任何新发外周血管疾病,JAMA. 2004;292:2217-2226,CAMELOT研究：氨氯地平显著降低多种心血管事件风险,JAMA. 2004;292:2217-2226,2年事件的发生率(),主要心血管不良事件,冠状动脉血运重建,因心绞痛住院,基线植入支架后血运重建,27%,42%,51%,P=0.003,P=0.03,P=0.002,P=0.002,31%,PREVENT研究：评估氨氯地平对于动脉粥样硬化及临床事件发生率的作用,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,随机、双盲、安慰剂对照研究第一个利用血管造影术检测药物在早期冠状动脉硬化进程中的延缓作用同时利用超声和QCA两种方法的比较，独特地分析了疾病相关进展以及两种血管床的变化,RR (95% CI),氨氯地平更好,安慰剂更好,不稳定心绞痛/充血性心力衰竭,冠脉重建术,主要心血管事件及操作,0,1.0,2.0,0.65(0.47-0.91),0.57(0.41-0.81),0.69 (0.52-0.92),P=0.001,P=0.01,P=0.01,P值,PREVENT研究：氨氯地平降低心血管事件优势显著,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,小 结,指南更新：CCB缓解症状的推荐由来已久，但是冠心病适应症从无到有,络活喜适应症更新：明确认可络活喜减少心血管事件风险,充分肯定了氨氯地平在冠心病防治中对“预防事件”的价值,氨氯地平冠心病获益机制何在？,机制探讨一、清晨血压,氨氯地平冠心病获益机制何在？,Koenig W,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.Circulation . 2001;104;365-372,追本溯源，冠心病的病理机制是动脉粥样硬化,1信使炎性因子/趋化因子,细胞粘附分子,斑块不稳定,斑块破裂,IL-1 IL-6TNF- IL-18 MCP-1,sICAMsVCAM s-选择素,IL-18 MPOoxLDL MMPsLp-PLA2 MCP-1GPx-1 PIGF,PAPP-AsCD40L,急性期反应：CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞,炎症反应贯穿动脉粥样硬化全程,巨噬细胞数量 基质金属蛋白酶表达 组织因子基因 表达 ,促炎性细胞因子表达 白细胞粘附分子表达 活性氧的产生,间质胶原含量 平滑肌细胞的成熟 ,导致斑块不稳定的指标改变：,清晨血压升高引起致动脉粥样硬化炎性因子水平升高,128名清晨血压峰值的高血压患者（MP）和196名无清晨血压峰值的 高血压患者（MP-）值得注意的是：该研究中两组患者的日间和夜间血压无显著差别,AJH. 2005; 18: 308 318.,IL-6浓度（ pg/ml ）,4.0,3.0,2.0,1.0,3.51,P0.001,0,MP-,MP,IL-18浓度（ pg/ml ）,160,120,80,40,132.7,P0.001,0,MP-,MP,1.6,1.2,0.8,0.4,0.8,1.32,P0.001,0,MP-,MP,（mg/L）,C反应蛋白,87.4,2.02,清晨血压升高与TNF-显著相关,Hypertension. 2007;49:784-791.,*P0.05 vs MP plaques,清晨血压水平与动脉粥样硬化程度正相关,进一步分析发现：清晨收缩压和舒张压升高均与CIMT正相关（r=0.49 & r=0.43，P0.001）,颈动脉内膜中层厚度,（mm）,P0.005,AJH. 2005; 18: 308 318.,同时，清晨血压升高还是斑块不稳定的独立因素,对多个元素的多元回归分析显示：只有清晨血压升高与斑块巨噬细胞表达、斑块间质纤维原和VSMC水平独立相关,占斑块的百分比（%）,*,*,*,*,*,*P 均值的患者(n=136),Adapted from JAMA. 2004;292:2217-2226,安慰剂(n=49),依那普利(n=40),络活喜(n=47),*P=0.20,*P=0.76,粥样斑块体积百分比的改变(%),P=0.02,安慰剂(n=95),依那普利(n=88),络活喜 (n=91),粥样斑块体积百分比的改变 (%),*P0.001,*P=0.08,*P=0.31,P=0.12,*P.001,注：*P值为与基线相比,0.2,0.8,2.3,0.5,0.8,1.3,PREVENT研究：氨氯地平显著延缓颈动脉粥样硬化进展,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,安慰剂, 0.013,络活喜,P=0.007,内膜中层厚度变化(mm), 0.033,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,-0.02,825例经血管造影证实的冠心病患者，经安慰剂导入之后，随机进行安慰剂 及络活喜（5-10 mg）治疗，随访3年后，行B超检查，评价络活喜延缓 颈动脉粥样硬化的作用。,机制探讨一、清晨血压,氨氯地平冠心病获益机制何在？,清晨血压升高是导致动脉粥样硬化病变进展及斑块不稳定、最终发生临床事件的重要机制。故而，应将清晨血压作为冠心病管理的重要靶点。 氨氯地平有效控制清晨血压，延缓血管床（冠脉 & 颈动脉）粥样硬化斑块进展。 氨氯地平有效平稳控制血压，源于独特的分子结构，实现真正分子长效,机制探讨二、交感神经活性,氨氯地平冠心病获益机制何在？,Weber MA, et al. Am J Cardiol. 2002;89(suppl)27A33A,临床实践中，心率加快是交感神经系统激活的主要指标,交感神经过度激活引发冠脉事件,Hamada T et al. J Hypertens. 1998 Jan;16(1):111-8 .,氨氯地平不增加交感神经活性,安慰剂对照研究： 原发性高血压患者（N=16）随机服用氨氯地平5mg，qd，4周后与治疗前比较心率的变化,L通道,N通道,为何氨氯地平不增加交感神经活性？氨氯地平同时作用于L、 N型Ca2+通道,二氢吡啶类CCB的主要作用位点阻断后产生降压疗效,大量分布于交感神经末梢阻断后调控交感神经活性阻断去甲肾上腺素,氨氯地平,双通道阻滞,N通道阻滞率(%),Furukawa, Taiji et al.JPET 1999;291:464473,更多获益,常见CCB对N通道的阻滞情况比较,20,40,60,80,0,硝苯地平,尼莫地平,非洛地平,氨氯地平,Clinical and Experimental. Hypertension . 2003;25:525-535,升高1.6次/分P0.05,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平控释片(n=15),氨氯地平 (n=15),降低2次/分P0.05,治疗后心率较基线的改变(次/分),