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文档简介

胃癌的基因检测,2000年4月16日,梅艳芳姐姐梅爱芳因子宫颈癌病逝,终年41岁。2003年12月30日,梅艳芳因子宫颈癌病逝,终年40岁。2015年3月11日,梅艳芳二哥梅德明因喉癌病逝,终年62岁。,基因检测,朱莉三年前(2013)曾检查出BRCA1基因缺陷,意味着她拥有87%和50%的几率罹患乳癌和卵巢癌,再加上拥有癌症家族史,她的母亲就曾被查出患有乳癌,并最终死于卵巢癌。朱莉当年实施双侧乳腺切除手术,引发全球关注。2015年朱莉又以公开信的形式正式宣告,为了避免患癌,继两年前切除乳腺之后,她又接受了卵巢和输卵管手术,基因检测的概念,基因:遗传信息基因检测是通过组织、体液或细胞对个体遗传信息进行检测的技术,其检测的信息可以是由DNA、RNA、蛋白质等物质承载。通过不断进步的生物信息学技术手段链接遗传学、表观遗传学、蛋白质组学,不断加深人们对于生命的物质本质的认识。,基因检测的概念,基因检测应用举例: 遗传病产前检测 遗传病检测 肿瘤个体化治疗 个体化用药 检测未知病原体,全球胃癌发病(UICC 2008),我国与日本国主要癌症发病率与死亡率对比,Copyright 2005 American Cancer Society,我国主要癌症发病年龄别人群,2000年-2011年我国男性各癌种发病率,2000年-2011年我国女性各癌种发病率,胃癌的诊断与治疗,循证医学提供高等级治疗证据对疾病发生发展的全流程把控MDT治疗详实的临床资料医师的临床经验患者的理解与配合,胃癌的诊断与治疗,胃癌与基因检测(1)为筛查提供依据(2)尽早诊断(3)为治疗方案提供优化(4)指导用药,胃癌遗传风险评估,风险评估/遗传咨询大部分的胃癌考虑为散发,据估计,大约有5%-10%具有家庭因素,3%-5%与遗传性肿瘤易感综合征相关(2015NCCN)-详细的家族史 -详细的医学和手术治疗史 -相关的表现进行直接检查 -风险咨询 -教育支持 -遗传检测讨论 -知情同意,胃癌遗传风险评估,家族中具有已知胃癌易感基因突变有2名一级/二级亲属中患胃癌且其中之一诊断时年龄50岁,或有3名一级/二级亲属中患胃癌处于任何年龄,或一人患胃癌和乳腺癌且其中之一诊断时年龄50岁,或患者患胃癌,其1名一级/二级亲属中患乳腺癌且诊断时年龄50岁。,胃癌遗传风险评估,胃癌遗传风险评估,遗传学弥漫型胃癌:这是一种常染色体显性遗传的综合征,特点是在年龄小时发生弥漫型(印戒细胞)胃癌 。CDH1基因编译细胞粘附分子E-Cadherin, 在30-50%的病例发现了此基因突变。在整个生命过程中,至80岁发生胃癌的概率男性预计为67%女性为83%。胃癌发病年龄平均为37岁。女性具有CDH1突变其患小叶乳腺癌明显增高,胃癌遗传风险评估,遗传学弥漫型胃癌:NCCN2015版指南关于遗传学检测CDH1突变的标准:家族中两成员患胃癌,其中一确诊为弥漫型胃癌(DGC)且诊断时年龄50岁,或有3名一级/二级亲属中患DGC,发病时任何年龄或患DGC诊断时年龄40岁且具有家族史或具有DGC和小叶型乳腺癌的个人或家族史,其中之一诊断时年龄50岁,胃癌遗传风险评估,Lynch综合征:遗传性非息肉病性结直肠癌(Lynch综合症)是一种家族性遗传性疾病,基因突变DNA错配(错配修复)是引起该病的主要原因。Lynch综合征大肠癌患者多在45岁以前发病,发病部位多在右半结肠,组织学上多为低分化黏液腺癌或印戒细胞癌Lynch综合征(LS)的患者有1%-13%的几率发生胃癌,且亚洲人群风险高于西方人群。胃癌是这类人群结肠外第二常见伴发肿瘤部位,仅次于子宫内膜癌(NCCN2015版指南),胃癌遗传风险评估,Lynch综合征:错配修复基因的主要功能是纠正DNA复制时单个核苷酸的错误配对,其发生突变引起微卫星不稳定(microsatellitesinstability,MSI),DNA复制不能正常进行或遗传信息发生错误传递。MLH1、MSH2、MSH6和PMS2是最常见发生突变的四个错配修复基因。大约70%的Lynch综合征患者是由MSH2和hMLH1突变所致(NCCN指南建议进行胃癌筛查),其余30%多由MSH6和PMS2突变所致。,胃癌遗传风险评估,幼年性息肉病综合征:幼年性息肉病综合征(JPS)波及上消化道时生命过程中有大约21%的概率发生胃癌。Peutz-Jeghers综合征Peutz-Jeghers综合征(PJS)有大约29%的概率发生胃癌家族性腺瘤样息肉病 家族性腺瘤样息肉病(FAP)的患者,加上轻表型FAP(AFAP) 生命过程中有大约1-2%的概率发生胃癌,案例,姓名:AA ,性别:女,年龄:33岁主诉:反复中下腹腹胀,腹痛2周,加重伴恶心、呕吐,停止排气、排便10小时查体:腹部略膨隆,腹软,中下腹压痛、无反跳痛及肌紧张肠鸣音减弱,2次/分,可闻及气过水声。家族史:其母因胃癌于54岁过世。,案例,全麻下进镜约至4cm,肠腔狭窄,镜身无法通过,所见粘膜充血、增厚、粗糙,取病理。直肠指诊食指不能通过。,案例,无痛胃镜:食管管腔通畅,色泽正常,蠕动良好。齿状线清晰,贲门粘膜光滑,收缩与舒张良好。胃底粘膜光滑,色泽正常。粘液湖浊,液体量中等。胃体下部粘膜皱襞消失,表面粗糙不平,结节样改变,蠕动消失,较僵硬,局部片状发红,活检3块。胃窦变形,近幽门侧小弯及前后壁粘膜增厚,表面粗糙不平,有糜烂白苔,胃壁僵硬,蠕动消失,粘膜脆易出血,活检基底硬,共4块;胃角及幽门受累。十二指肠球部及球后粘膜光滑,色泽正常,蠕动良好。病理:胃窦部腺癌,低分化,案例,案例,案例,胃癌的化疗,药物基因组学研究显示一些药物的疗效和毒副作用和个体的基因差异存在密切关系。对相关基因位点多态性及mRNA表达进行检测,预判药物对病人产生的效果及不良作用,从而对不同病人准确筛选敏感化疗药物,并确定其使用剂量,提高患者在化疗过程中受益率。,胃癌的化疗,胃癌标本HER2-neu IHC检测原则,术前化疗联合放疗时用药原则静脉滴注5-FU可用卡培他滨替代顺铂和奥沙利铂可以根据毒性反应互换使用。首选方案 紫杉醇+卡铂(1类) 顺铂+氟尿嘧啶类(1类) 奥沙利铂+氟尿嘧啶类其他方案伊立替康+顺铂(2B类)多西他赛+紫杉醇+氟尿嘧啶类(5-FU或卡培他滨)(2B类),胃癌的化疗,围手术期化疗(术前和术后各3周期):ECF(表柔比星、顺铂和5-FU)(1类)ECF改良方案(1类)表柔比星、奥沙利铂和5-FU表柔比星、顺铂和卡培他滨表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨 5-FU和顺铂(1类),胃癌的化疗,术后辅助化疗(适用于D2术后患者)奥沙利铂+氟尿嘧啶类卡培他滨+奥沙利铂 12卡培他滨+顺铂13,胃癌的化疗,术后辅助化疗(适用于转移性或局部晚期肿瘤患者)(不适宜进行手术时)曲妥珠单抗+化疗用于HER2-neu过表达的腺癌患者(曲妥珠单抗不推荐与蒽环类药物联用)一线治疗方案 -DCF(多西他赛、顺铂和5-FU)(1类)及DCF改良方案 -ECF(表柔比星、顺铂和5-FU)(1类)及ECF改良方案 -氟尿嘧啶类5-FU或卡培他滨)+顺铂(1类) -氟尿嘧啶类(5-FU或卡培他滨)+奥沙利铂 二线治疗方案 -雷莫芦单抗和紫杉醇(1类) -单药方案(多西他赛、紫杉醇、伊立替康、雷莫芦单抗)(1类),胃癌的化疗,胃癌的化疗,胃癌靶向治疗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗EGFR(HER1)单克隆抗体 西妥昔单抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗VEGFR受体2拮抗剂雷莫芦单抗多靶点酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、舒尼替尼、索拉菲尼,胃癌的化疗,胃癌靶向治疗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗(检测HER2基因拷贝数)EGFR(HER1)单克隆抗体 西妥昔单抗(KRAS突变定量检测)VEGF单克隆抗体贝伐单抗( VEGF mRNA表达)VEGFR受体2拮抗剂雷莫芦单抗(VEGFR1/2 mRNA表达)多靶点酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼(PI3KCA基因突变)、舒尼替尼(VEGFR1/2 mRNA表达)、索拉菲尼(PDGFR mRNA表达),胃癌的化疗,铂类顺铂、奥沙立铂毒理:通过产生水化衍生物作用于DNA,形成链内和链间交联,从而抑制DNA 的合成,产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。铂类药物耐药机制主要包括:DNA 修复能力增强药物,解毒增加,减少药物摄取积聚,铂类研究表明ERCC1,XRCC1,和GSTP1基因多态性及mRNA表达与毒副作用与用药效果密切相关ERCC1:DNA 切除修复交叉互补基因1,其是核苷酸切除修复(NER)通路中的关键性酶,正常表达是维持修复酶功能的分子基,反应患者对铂类药物敏感性。XRCC1:参与因电离辐射和氧化损伤引起的BER(碱基切除修复途径)和单键断裂修复,对维持基因的稳定性起着关键作用,同时与铂类药物抵抗有关。GSTP1:谷胱甘肽转移酶P1是细胞抗损伤,抗癌变的主要解毒系统,GSTP1 基因多态性的存在可引起其表达的相应酶的活性不同,导致解毒功能发生改变,与铂类化疗的疗效密切相关,胃癌的化疗,胃癌的化疗,氟尿嘧啶类药物5-Fu、卡培他滨、S-1毒理:5-Fu或5-Fu前体进入体内后经代谢,产生5-Fu,在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后,通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸,而干扰 DNA、RNA的合成。,氟尿嘧啶类研究表明DPYD,MTHFR、TYMS基因多态性与mRNA表达毒副作用与用药效果密切相关DPYD:二氢嘧啶脱氢酶基因,编码二氢嘧啶脱氢酶(DPD),其为5-Fu代谢关键酶MTHFR:亚甲基四氢叶酸还原酶,MTHFR还原5,10-亚甲基四氢叶酸为5-甲基四氢叶酸,前者为胸苷酸重要原料,后者为体内主要甲基供体。TYMS:胸苷酸合酶(TS)是嘧啶核苷酸合成的限速酶,它是5-FU发挥细胞毒作用的目标酶。,胃癌的化疗,胃癌的化疗,DNA拓扑异构酶抑制剂(蒽环类)表柔比星毒理:表柔比星属于细胞周期非特异性药物,主要作用部位是细胞核,可以直接嵌入DNA碱基对之间,干扰转录过程,阻止mRNA的形成,从而抑制DNA和RNA的合成。,蒽环类研究表明GSTP1基因突变与用药效果密切相关GSTP1:谷胱甘肽转移酶P1是细胞抗损伤,抗癌变的主要解毒系统,对于蒽环类药物,GSTP1基因产物催化蒽环类药物的亲电子基团与还原型谷胱甘肽巯基偶联,增加其疏水性,易穿过细胞膜,易于穿出体外。其基因的单核苷酸多态性(SNP)的存在可引起其表达的相应酶的活性不同,导致解毒功能发生改变,与蒽环类药物毒性密切相关,胃癌的化疗,胃癌的化疗,DNA拓扑异构酶抑制剂(喜树生物碱)伊立替康毒理:半合成的喜树碱类可溶性衍生物,在肝脏内能迅速水解为有活性的代谢物SN-38,后者为拓扑异构酶抑制剂,可抑制DNA单链断裂后修复,干扰DNA的复制与转录,导致肿瘤细胞死亡。代谢:SN-38的代谢主要是经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶家族,特别是肝脏内的UGT1A1灭活为葡萄糖醛酸产物(SN-38G),然后经胆汁排泄入肠道,在肠道细菌-葡萄糖醛酸酶作用下转换为 SN-38,引发肠黏膜损伤;而肠道内的UGT1A1又可再度催化SN-38为SN-38G,解除肠粘膜损害,DNA拓扑异构酶抑制剂(喜树生物碱)研究表明UGT1A1基因突变与毒副作用与用药效果密切相关UGT1A1 :UGT1A1启动子不典型TATA盒区域包含7个TA重复序列,该变异型与UGT1A1表达下降有关,并导致伊立替康活性代谢产物SN-38水平显著增加,从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。UGT1A1*28 rs8175347)突变的杂合子个体发生严重不良反应的风险较纯合子增加了约7倍,因此建议患者在使用伊立替康前先检测UGT1A1基因型,对UGT1A1纯合子基因型患者应慎重考虑给药剂量,胃癌的化疗,胃癌的化疗,纺锤体毒素/有丝分裂抑制剂(紫衫烷类)紫杉醇、多西他赛毒理:紫杉醇类是一种新型的抗微管药物,与微管蛋白结合,通过促进细胞在其分裂间期形成不典型的微管框架并阻止微管正常的生理性解聚,使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂期内被牢牢限制在这一框架内,最后因复制受到阻断而死亡为细胞周期特异性药物,主要作用于G2晚期和M期(有丝分裂期)抗瘤谱广,治疗指数高,并具有放射增敏作用。,纺锤体毒素/有丝分裂抑制剂(紫衫烷类)研究表明ABCB1基因突变与用药效果密切相关ABCB1:ATP结合盒B亚家族转运蛋白1( ATP-binding cassette subfamily B member

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