结肠癌辅助化疗的共识与争议

2015结肠癌辅助化疗进展-共识与争议,陈功中山大学肿瘤医院2015年10月,辅助化疗的决策流程,寻找需要化疗的群体,预后预测指标,能提供的有效治疗方案,疗效预测指标,辅助化疗真正获益者,结肠癌辅助化疗拟解决的核心问题,哪些患者群体需要辅助化疗？适应证I期：不化疗II期：部分化疗，部分不化疗III期：需要化疗用什么做辅助化疗？药物和方案氟尿嘧啶（5-FU/LV、卡培他滨）奥沙利铂不能使用：伊立替康、靶向药物辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程术后今早开始：3周，8周疗程：6个月,结肠癌辅助化疗临床决策一览,讲座内容,结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：区别对待？,讲座内容,结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：区别对待？,讲座内容,结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议辅助化疗概括复发风险分层化疗疗效预测期：区别对待？,讲座内容,结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议辅助化疗概括复发风险分层化疗疗效预测期：区别对待？,期结肠癌的化疗获益：有争议？,2004年ASCO推荐14个试验，3732例单纯手术：1806辅助化疗：1926不含QUASAR试验期化疗无明显获益,Benson, et al.JCO 2004 22:3408-39,QUASAR试验结果：II期结肠癌从FU化疗获益,OS 3.6%(95% CI 1060),死亡风险降低20%，HR 0.82 (95% CI 0.700.95; p=0.008).,QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 202029,ACCENT数据：Adjuvant Colon Cancer Endpoints,18个随机期试验10个单纯手术对照19781999年入组20898例含QUASAR试验,Sargent et al.JCO. 2009. 27: 872-7,ACCENT数据：辅助化疗的获益,8年OS：FU为基础的辅助化疗 vs 单纯手术,期（5.4%）,期（10.3%）,Sargent et al. JCO. 2009. 27: 872-7,总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%。不应该不加选择的常规使用辅助化疗如何寻找需要化疗的群体？高危患者的界定：“高危”如何甄别那些亚群能从现有化疗中获益？化疗疗效预测指标的研究：,期辅助化疗概括：共识与争议,讲座内容,结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议辅助化疗概括复发风险分层化疗疗效预测期：区别对待？,II期结肠癌: 高异质群体，预后迥异,占已诊断结肠癌患者的大约四分之一疾病谱广1IIA: T3, N0, M0IIB: T4a, N0, M0IIC: T4b, N0, M0复发转移风险不同，5年无病生存期（DFS）2IIA: 6573%IIB: 5160%（第六版AJCC/TNM分期）,1. 7th AJCC Cancer Staging Manual 2010 2. Gill et al. J Clin Oncol 2004,II期结肠癌: 高异质群体，预后迥异,Gunderson JCO 2010; 28(2):264-271,IIa,IIb,IIc,IIIa,IIIa,IIIa,第七版AJCC/TNM分期,T4患者预后差,期结肠癌的危险度分层：临床因素,各机构对临床“高危期”的定义,术前CEA升高？,期结肠癌的危险度分层：分子指标,MMR / MSI的预后价值,Imai and Yamamoto. Carcinogenesis 2008Umetani, Annals of Surgical Oncology 2000Rosen et al. Modern Pathology (2006) 19, 1414-1420,dMMR = MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR = MSS/MSI-L=正常的蛋白表达,MMR/MSI的预后价值,dMMR / MSI-H的发生率与分期相关Stage II 高达 20%Stage III 5-10%Stage IV 少于5%dMMR / MSI-H者较少发生淋巴结转移 提示dMMR / MSI是预后良好的指标,MSI是一个预后良好的指标,Cox HR MSI vs MSS = 0.48 (0.27-0.8=67), p41分（25.6%）中危：3040分（30.7%）低危： 70岁辅助治疗新方案 vs 5-FU/LV,老年人辅助化疗：奥沙利铂能否获益？,MOSAIC: 不同年龄患者的DFS,MOSAIC 最终结果 FOLFOX4 vs. LV5FU2的疗效优势并未在年龄65 岁的患者身上体现,Andr et al. J Clin Oncol 2009;27:31093116,2010 ASCOMOSAIC：70岁亚组分析,Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522,MOSAIC：70岁亚组分析,Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522,MOSAIC：70岁亚组分析,Tournigand, et al. ASCO 2010 Ab 3522,老年人辅助化疗：小结,在为老年患者选择辅助化疗方案时，虽然年龄不一定作为一个限制因素，但年龄背后的一般体力状况和伴发病也许更值得关注，只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能让患者真正获益。不应该单纯因为年龄因素而在辅助化疗中排除使用奥沙利铂，但在老年患者中其化疗配伍（即是使用FOLFOX还是使用XELOX）确实值得商榷，新型口服氟尿嘧啶制剂（如卡陪他滨）可能因为较好的耐受性和安全性，从而更好的保证了疗效。需要更多的循证医学证据来进一步阐述此问题。,III期辅助化疗可以使用S-1吗？,JCOCG 0901：DFS非劣效设计,该随机对照研究旨在确认S-1用于III期结直肠癌术后辅助治疗中不劣于卡培他滨非劣效界值 HR：1.24 (3年时5%)主要终点：DFS次要终点：OS，RFS，不良事件,两个治疗组最终各有613和615例患者完成了计划的治疗方案,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.,基线特征,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.,DFS未达到非劣效终点,更新结果的HR：1.21(95%CI 0.96,1.52)未到达非劣效预设值,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512., 4.1%, 3.3%,DFS的亚组分析,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.,无复发生存和总生存,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.,RFS,OS,不良事件发生率,主要的3/4级不良事件为血液学毒性和肝脏毒性,Hamaguchi T, et al. 2015 ASCO Abstract 3512.,研究结论,该研究未能证实S-1用于III期结肠癌患者辅助治疗非劣于卡培他滨两组患者完成治疗的比例相似(78%)手足综合征通常发生于卡培他滨组，胃肠道毒性通常发生于S-1组S-1不应用于III期结肠癌辅助化疗,5-FU的作用机制及代谢途径,Patrick Schoffskia. Anti-Cancer Drugs 2004, 15:85106,5-FU作用机制特点及疗效优化策略,对DNA合成的干扰是抗瘤活性的主要机制活性受众多代谢酶影响：合成酶（活化酶）：TS, TP, OPRT任一种活化酶缺失，将会改变至少一条活化途径而导致5-FU耐药由OPRT酶激活的代谢途径，对5-FU在正常组织中的活化至关重要，通过抑制此途径可减低5-FU对胃肠道粘膜的毒性；甲酰四氢叶酸（CF, LV）可提高细胞内叶酸盐含量，增强“FdUMP-dTMP-TS酶”三聚体复合物的稳定性，增强对TS酶活性的抑制；LV联合5-FU，使得后者的毒性类型改变（GI粘膜毒性增加）分解酶：DPDDPD主要存在于肝脏和胃肠道粘膜，降解5-FU为无活性的DHFU对活性起决定因素的是药物浓度和作用时间（AUC）如果接触时间短（少于6小时），则需要高的药物浓度才引起细胞毒性；长时间接触（72小时以上），则1-10uM的低药物浓度可起效；,第七章，氟化嘧啶. 见癌症化疗：原则与实践；Bruce Chabner, Jerry Collins主编.,优化5-Fu类药物临床疗效的策略,增效：增加靶器官（组织）的药物浓度“开源节流”生化调节：醛氢叶酸（LV）开源：增加合成（调节合成酶）节流：减少降解（调节降解酶）减毒：改变给药方法：改推注为持续输注（PVI，LV5FU2）减少正常器官/组织的药物浓度：,氟尿嘧啶类药物的发展历程,1950 1960 1970 1980 1990 2000,5-FUHeidelberger 1957,Tegafur1967合成,UFT1984合成,S-193年合成99年日本批准,Capecitabine1992年合成1998 FDA年批准,Furtulon 1976合成87日本批准,5-FU IVRoche, 1962,第二代口服制剂,第三代口服制剂,静脉,第一代口服制剂,口服氟尿嘧啶的发展历程：5-FU前体药的研发,小 肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷;5-DFUR = 5脱氧氟尿苷;CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶,卡培他滨：肿瘤内激活，选择性生成5-FU,Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481,TP酶在健康及肿瘤组织中的活性分布,S-1：抑制DPD活性，,Patrick Schoffskia. Anti-Cancer Drugs 2004, 15:85106,TS/DPD活性 与5-FU/UFT/S-1的疗效- DPD抑制是5-FU治疗的基础 -,小结,都是口服氟尿嘧