淋巴瘤合并HBV感染患者的管理

淋巴瘤合并HBV感染患者的管理,南方医科大学南方医院血液科魏永强,内容提纲,病例报告,患者：范某某性别：男年龄：57岁入院日期：2015年03月24日出院日期：2015年05月06日诊断：1、弥漫大B细胞淋巴瘤SE期 2、慢性乙型病毒性肝炎,诊治经过,2014年5月因腰腹部隐痛不适2月余，收住消化内科；PET-CT提示全身广泛高代谢病灶，考虑淋巴瘤或转移癌超声胃镜：1.胃底恶性肿瘤（淋巴瘤？胃癌？），2.腹腔内及腹膜后多发淋巴结转移 ，3.肝脏转移瘤 ，4.少量腹水病理报告：(胃底活检)结合免疫表型，符合弥漫性大B细胞淋巴瘤乙肝两对半提示：HBsAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）HBV-DNA定量5.99106copies/ml肝功正常,诊治经过,我院消化科先后予8疗程RCHOP方案化疗；最后一次化疗时间2014-11-9化疗期间口服恩替卡韦控制乙肝病毒，化疗间歇期自行停药化疗后腰痛症状无明显缓解；同时左下腹渐起腹痛，可扪及包块2015年3月9日至我院复查PET-CT：中腹部腹膜后区（左肾及脊柱之间）见块状高代谢病灶，考虑为淋巴瘤病灶，与上次显像相比病灶明显增大，该病灶侵及相邻膈肌脚及左肾；全身其他部位未见明显异常。腹膜后区包块穿刺活检病理报告：镜下形态结合免疫表型及临床符合弥漫性大B细胞淋巴瘤,诊治经过,2015-3-25查肝功正常，乙肝两对半提示“小三阳”2015-3-29转入血液科2015-3-31肝功：ALT200U/L，AST130U/L，ALB35.8g/L，TBIL6.8mol/L乙肝病毒定量5.62109copies/ml治疗上予恩替卡韦抗病毒治疗，异甘草酸镁注射液、还原型谷胱甘肽冻干粉针剂、多烯磷酯酰胆碱注射液护肝治疗2015-4-7复查肝功：ALT562U/L，AST420U/L，ALB33.3g/L，TBIL13.5mol/L2015-4-7转感染内科（肝病中心）,诊治经过,2015-4-7乙肝病毒定量2.25107copies/ml2015-4-8改用替诺福韦酯抗病毒治疗继续护肝、退黄、营养支持、补充白蛋白、止吐、止痛等治疗2015-4-14复查：ALT725U/L，AST487U/L，ALB31.7g/L，TBIL24.5mol/L，PT16.8秒2015-4-20复查：ALT534U/L，AST378U/L，ALB27.8g/L，TBIL46.1mol/L，PT16.0秒2015-4-26复查： ALT698U/L，AST879U/L，ALB28.7g/L，TBIL202.2mol/L，PT38.3秒,诊治经过,4月26日夜间出现嗜睡、呼之不应，不除外肝性脑病可能，予以食醋灌肠、雅博司醒脑治疗，积极输注血浆蛋白等对症支持治疗，患者次日醒转2015-4-27复查HBV-DNA 9.34105copies/ml，HBsAg（+），HBeAg（+）2015-4-30复查：ALT619U/L，AST944U/L，ALB25.6g/L，TBIL257.6mol/L，PT26.7秒2015-5-3复查：ALT707U/L，AST1015U/L，ALB27.7g/L，TBIL266.9mol/L，PT31.3秒，5月3日患者再次出现昏迷，予对症治疗效果差，于2015-5-6放弃治疗出院。,相关参数变化趋势,相关参数变化趋势,相关参数变化趋势,相关参数变化趋势,结论,弥漫大B细胞淋巴瘤慢性乙型病毒性肝炎乙型肝炎病毒再激活慢加急性肝衰竭,内容提纲,HBV感染的流行病学,全球约20亿人曾暴露于HBV3.5亿人罹患慢性乙型肝炎 其中亚太地区患者占75%中国、东南亚、热带非洲地区慢性感染者占人口的8-20%，暴露者占70-95%，居世界之首,World Health Organisation. Hepatitis B. Accessed 28 November2014. Available from: URL: http: //csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index1.html,淋巴瘤合并HBV感染的流行病学,我国属于HBV感染中高流行地区1，华南地区尤为严重。2006年的一项全国性调查显示，1-60岁人群中乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性率为7.2，约占全球范围内HBV感染者的三分之一1淋巴瘤患者的HBsAg阳性率较高尤其是NHL患者，明显高于一般人群2B细胞NHL患者的HBsAg阳性率显著高于T细胞NHL患者和其他肿瘤患者3DLBCL和FL患者的HBsAg阳性率分别为25-61%和20-40%4,5,Liang X, et al. Vaccine 2009; 27:6550-6557.刘卫平等.中华血液学杂志 2011; 32:521-524.Wang F, et al. Cancer 2007; 109(7):1360-1364.Chen MH, et al. Ann Hematol 2008; 87:475-480Wang YH, et al. Support Care Cancer 2013;21:1265-1271.,HBV=乙型肝炎病毒；HBsAg=乙型肝炎病毒表面抗原,NHL2,其他肿瘤3,T细胞NHL3,B细胞NHL3,HBsAg阳性率,淋巴瘤合并HBV感染患者的HBV再激活应受重视,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会. 中华血液学杂志 2013;34(11):988-993.,DLBCL患者中HBsAg阴性/抗-HBc阳性的比例为20%-44%，HBsAg阴性淋巴瘤患者发生HBV再激活的风险也应当引起重视,各主要指南的HBV再激活定义不尽相同,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会. 中华血液学杂志 2013;34(11):988-993.,HBV再激活的定义,Yeo W,et al. J Med Virol ,2000; 62: 299-307中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会. 中华血液学杂志 2013;34(11):988-993.,HBV再激活的定义,Without change in ALT level (silent)Increased ALT level without jaundice (mild)Increased ALT level and concomitant jaundice (moderate)Jaundice and signs of liver failure (severe)Fatal,HBV再激活的临床分级：,Hoofnagle JH. Proceedings of the Emerging Trends Conference on HBV Reactivation. USA: Crystal City, VA, 2013: 17-20,淋巴瘤患者治疗时HBV再激活的危险因素,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会. 中华血液学杂志 2013;34(11):988-993.,目前已知可能导致HBV再激活的抗肿瘤药物,淋巴瘤患者治疗时HBV再激活的危险因素,亚洲利妥昔单抗治疗相关HBV再激活发生率,一项由ALSG研究者发起的回顾性分析旨在评估接受含利妥昔单抗免疫化疗的HBsAg+或HBsAg-/HBcAb+的B细胞淋巴瘤患者发生HBV再激活的比例、HBV再激活的危险因素和抗病毒预防治疗的疗效研究发现，入组的340例患者中，HBsAg+的患者发生HBV再激活比例为27.8%，HBsAg-/HBcAb+患者发生HBV再激活比例为9.6%,Kim SJ, et al. Eur J Cancer 2013; 49(16):3486-3496.,我国利妥昔单抗治疗相关HBV再激活发生率,Hsu C, et al. Hepatology 2014; 59(6):2092-100. identifier: NCT 00931229,一项前瞻性研究评估150例台湾新诊断的携带HBV(HBsAg-/抗-HBc+)的淋巴瘤患者接受R-CHOP治疗HBV再激活的发生率、严重度和临床转归150例患者中，发生HBV再激活的患者为17例(11.3%)，其中DLBCL患者13例，FL患者4例,HBV再激活的临床特点,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会. 中华血液学杂志 2013;34(11):988-993.,HBV再激活临床表现不一，程度较轻者可表现为无症状性肝酶增高，严重者可出现肝衰竭征象部分患者在出现肝炎临床表现时，HBV DNA可能已降至不可测水平,HBV再激活的预后,HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活发生率较低，容易受忽视，临床预后差 在10例独立报道的HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活病例中1，6例发展为致死性肝衰竭；1例出现持续性HBsAg阳性 一项日本研究显示，在接受含利妥昔单抗治疗方案后出现严重肝炎症状的淋巴瘤患者中2，HBsAg阴性患者 (n=50) 的爆发性肝炎发生率及死亡率均高于HBsAg阳性患者 (n=47)及时进行抗病毒干预可有效防治HBV再激活,HBsAg阳性和阴性淋巴瘤患者化疗时发生HBV再激活的预后比较2,患者百分比 (%),Yeo W, et al. J Clin Oncol 2009;27:605-11.Kusumoto S, et al. Int J Hematol 2009;90:13-23.,内容提纲,淋巴瘤合并HBV感染患者HBV感染的筛查,对于即将接受免疫抑制剂和化疗药物治疗的淋巴瘤患者，应在治疗启动前检测乙肝血清标志物 (HBsAg、HBeAg、抗HBs、抗HBe 、抗HBc)肝功能若患者HBsAg阳性和(或)抗HBc阳性，应进一步检测血清HBV DNA,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会. 中华血液学杂志 2013;34(11):988-993.,淋巴瘤合并HBV感染患者启动抗病毒治疗的时机,*活动性乙型肝炎的定义需同时满足以下3个条件：HBV DNA2000IU/ml；ALT2倍正常上限值；排除由于淋巴瘤本身、药物等其他原因所致的肝炎+在活动性乙型肝炎得到有效控制情况下，即HBV DNA2000IU/ml且ALT2倍正常上限值，才可启动可引起HBV再激活的高风险治疗方案,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会. 中华血液学杂志 2013;34(11):988-993.,淋巴瘤合并HBV感染患者抗病毒药物的选择,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会. 中华血液学杂志 2013;34(11):988-993.,国内外研究证实：利妥昔单抗联合化疗前预防性抗病毒治疗可有效预防HBV再激活,Wang YH, et al. Support Care Cancer 2013; 21(5):1265-71.Lim LL, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16(11):1939-44.朱坚轶等. 白血病淋巴瘤 2012; 21:524-527.Huang YH, et al. J Clin Oncol 2013; 31(22):2765-72.,预防性抗病毒治疗可有效预防HBV再激活,对于接受利妥昔单抗联合化疗的患者，化疗前采用预防性抗病毒治疗可有效预防HBV再激活 1,2,1. Huang YH, et al. J Clin Oncol 2013; 31(22):2765-72.2. Kim SJ, et al. Eur J Cancer 2013; 49(16):3486-3496.,一项随机对照研究评估恩替卡韦对于80例接受R-CHOP治疗的CD20+非霍奇金淋巴瘤患者，预防乙肝再激活的作用1,(n=41),(n=39),HBV再激活发生率 (%),累积再激活率 (%),时间 (月),对照组恩替卡韦预防,P=0.019,ALSG回顾性评估340例接受R-CHOP/R-CVP方案治疗HBsAg阳性B细胞淋巴瘤患者，采用不同抗病毒药物预防HBV再激活发生率2,淋巴瘤合并HBV感染患者抗病毒药物的停药时机,基线HBV DNA2000IU/ml,建议肝病科或传染病科医师根据最新慢性乙型肝炎相关指南决定停药时间,基线HBV DNA2000IU/ml,在完成化疗或免疫抑制治疗后，抗病毒治疗应至少持续6-12个月,高危人群：如接受免疫化疗、造血干细胞移植或有肝硬化,抗病毒治疗应至少持续12个月,根据患者免疫功能受抑制程度及其他高危因素决定具体停药时间,中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会肝病学分会. 中华血液学杂志 2013;34(11):988-993.,淋巴瘤合并HBV感染患者监测和随访,化疗期间严密监测，停药后密切随访，尤其注重停药初期，以及时发现并处理病毒学突破病毒学突破定义为在未更改治疗方案的情况下，HBV DNA水平比治疗过