老EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤

老年EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤,南京军区总医院血液科,1,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,2,DLBCL是一组异质性很强的疾病,DLBCL在临床表现、治疗和长期转归存在很大差异,Kwak JY. Korean J Intern Med 2012; 27:369-377.,确定高危DLBCL的临床、形态和生物学特点,The International Prognostic Index (IPI)Age Gene Expression ProfilingMyc breaks,DH and Triple Hits Morphologic subtypeAge-related EBV-associated B-cell Lymphoproliferative DisordersCNS Disease,3,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,4,R-CHOP治疗不同IPI评分DLBCL患者,一项大型回顾性分析，评估12个DLBCL的临床研究中R-CHOP治疗的预后不良的IHC标志物，并与CHOP治疗组进行对照入组了GELA 98-5、GELA 05-1(NCT00135499)、ECOG4494、BCCA、MINT、HOVON-46(NCT00028717)等12个研究的2451例患者进行分析,Blood,2011,117:7070-7078,Salles G, et al. Blood. 2011 Jun 30;117(26):7070-8.,R-CHOP治疗的患者为r-CHOP组，其研究对照CHOP治疗的患者为c-CHOP组，其他研究都在利妥昔单抗前时代，这些患者为e-CHOP组,5,R-CHOP治疗不同IPI评分DLBCL患者,IPI评分系统有效的区分了不同预后结果的患者利妥昔单抗治疗各IPI预后风险患者的生存都显著高于无利妥昔单抗治疗，即使是预后不良的患者也有生存获益，P0.0001,Salles G, et al. Blood. 2011 Jun 30;117(26):7070-8.,r-CHOP组,c-CHOP组,e-CHOP组,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,6,利妥昔单抗显著改善GCB和非GCB-DLBCL患者的生存,一项回顾性分析了243例DLBCL患者，其中131例接受R-CHOP治疗，112例接受CHOP治疗，患者按照GCB以及非GCB分层进行生存评估利妥昔单抗的加入显著延长了3年OS(42% vs 77%; P5年复发的患者难治性DLBCL的定义诱导治疗后病灶大小减小50%诱导治疗后出现新病灶,1.Guglielmi C, et al. J Clin Oncol 1998; 16:3264-3269.2.Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:498-505.,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,病例介绍,患者男，53岁全身浅表淋巴结肿大半年，发热二周入院现病史2012年12月发现颈部淋巴结肿大2013年1月外院行颈部淋巴结活检，病理诊断为淋巴 结炎，经中西药结合治疗，颈部淋巴结暂时缩 小，但一月后再次增大2013年4月出现腹股沟淋巴结肿大，伴发热，盗汗,9,2013年5月入院体格检查：双侧颈部、腋下和腹股沟均可触及肿大淋巴结，以右颈部和右腹股沟明显，最大淋巴结约4cm4cm肝脾不大心肺正常实验室检查：LDH418u/L,10,影像检查颈部CT：颈部及颏部、双侧颌下、锁骨上区多发肿大淋巴结胸部CT：锁骨下区、双侧腋窝、纵隔内多发肿大淋巴结，右侧胸腔积液腹部CT：腹膜后多发肿大淋巴结,11,12,13,淋巴结活检,右颈部淋巴结活检：弥漫大B细胞淋巴瘤免疫组化：CD20+、CD79a+、Pax-5+、Bcl-2+、CD30+、CD10-、Bcl-6-、Mum-1+，Ki-67 80%。符合非生发中心型(non-GCB)骨髓细胞学和活检病理学:正常最后诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤， non-GCB型，IIIB期，IPI高中危组,14,治疗,入院后持续高热，最高体温40.2R-EPOCH方案(2013-6-2)美罗华： 600mg d1 依托泊苷 450mg 长春地辛 4.2mg吡喃阿霉素90mg 96小时持续静滴强的松100mg d1-5环磷酰胺1.2g d5,15,化疗第三天体温正常化疗后第9天：WBC 0.4109/L, PLT 28109/L化疗后二周复查颈部等浅表淋巴结明显缩小胸部CT：胸腔积液较前明显减少2013-6-24第二疗程R-EPOCH,16,第二疗程结束后第11天再次发热，颈部淋巴结明显肿大2013-7-15改用硼替左米GDP方案 硼替左米2.5mg （1.3mg/m2)d1,4 吉西他滨1.8g d1,8 顺铂120mg d1 地塞米松40mg d1-42013-8-2硼替左米GDP方案 硼替左米3mg(1.6mg/m2) d1,4 余剂量同前,17,化疗结束后约2周颈部和股沟淋巴结再次肿大LDH再次从上次化疗后的242u/L升至566u/L.再次高热，体温最高40.62013-8-24和2013-9-20 换用楷莱治疗环磷酰胺1.0g d1 0.8g d8 楷莱40mg d1,d8 长春地辛4mg d1,d8 强的松100mg d1-14,18,化疗后体温正常颈部和腹股沟淋巴结明显缩小LDH降至正常（190u/L)化疗后血常规最低值：WB0.6109/L, PLT 62109/L缓解时间10天，造血未完全恢复前再次发热和淋巴结肿大放弃治疗,19,R-EPOCH2，B-GDP2，CDOP2未完全缓解难治DLBCL难治原因？,20,原位杂交检测肿瘤细胞EBER：阳性IHC: myc-FISH：myc-，BCL-2-诊断：老年EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（EBV-positive DLBCL of the elderly）,21,EBV-VCA IgG +EBV-VCA IgM EBNA-1 IgG +EBV-EA IgG + 提示EBV激活EBV-DNA -,22,2008WHO分类,Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), NOST-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphomaPrimary DLBCL of the CNSPrimary cutaneous DLBCL, leg typeEBV-positive DLBCL of the elderly ( 全部DLBCL的8-10%）DLBCL associated with chronic inflammation,23,定义：,(1) age older than 50 years(2) no clinical and/or laboratory evidence of immunodeficiency(3) diffuse large cell morphology with positive expression of CD20 (4) EBV-encoded RNA（EBER）positivity in the tumor cells,24,25,Frequency of EBV positivity with different cutoffs,26,27,28,老年EBV阳性DLBCL预后,明显差于EBV阴性者 1792例DLBCL病人中，96例为EBV阳性 同时选择107例年龄大于40岁的EBV阴性作为对照Age-Related EBV-Associated B-Cell Lymphoproliferative Disorders Constitute a Distinct Clinicopathologic Group: A Study of 96 Patients. Clin Cancer Res 2007;13(17):5124,29,30,31,秘鲁病例20022009年间共199例DLBCL，其中28例EBV阳性EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly:A case series from Peru. Am. J. Hematol. 86:663667, 2011,32,33,34,35,CD30 expression combined with EBV conferred an inferior outcome,病例732 DLBCL其中28EBV（4%）治疗R-CHOP随访42.1月四组EBER+/CD30+ EBER-/CD30-EBER+/CD30-EBER-/CD30+,36,Prevalence and Clinical Implications of EpsteinBarr Virus Infection in De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphoma in Western Countries. Clin Cancer Res; 2014,20(9); 23382349.,37,38,老年EBV阳性DLBCL治疗,尚无针对性的治疗方法R-CHOP或CHOP仍是主要治疗方法硼替左米：体外证实能诱导EBV转化的B细胞凋亡丙戊酸（valproic acid）或苯丁酸（arginine Butyrate）联合更昔洛韦：Bortezomib联合ganciclovir,39,Novel therapeutic approaches,1.EBV-specific adoptive immunotherapy2.miRNA-targeted binati