骨质疏松的药物治疗

1,骨 质 疏 松 症 药物治疗,华山医院 单玉明,2,骨质疏松症定义,骨质疏松症是骨量减少，骨的微观结构退化为特征，以致骨的脆性增高及骨折危险性增加的一种全身性骨病。根据世界卫生组织的标准，骨质疏松是一种渐进及系统性病变，其特征为骨质密度低及骨骼组织变薄， 从而引致骨骼变脆和增加骨折的机会。,3,骨量减少-骨矿物质和骨基质等比例的减少。如 仅骨矿物质减少，骨基质不减少乃是矿化障碍所致。儿童为佝偻病，成人是软骨病。骨微观结构退化-骨组织吸收和形成失衡所致。表现为骨小梁结构消失、变细和断裂。这是微骨折，致使周身骨骼疼痛。骨的脆性增高，骨力学强度下降-骨折危险性增加，对载荷承受能力降低而易发生骨折，如腰椎压迫性骨折、倒地型桡骨远端、股骨近端和肱骨上端骨折。,4,生长发育期 30岁以前骨峰值期 30岁35岁骨峰值后期 35岁50岁骨丢失期 50岁以后,骨代谢的四个时期,型 绝经后为高转换型型 老年男性和女性常在70岁以上发生绝经后妇女可以型 和型同时发生,原发性骨质疏松,5,骨质疏松症的发病机理,Albribht于1941年首次提出绝经导致的雌激素缺乏是主要原因。1960年B.C.E.Nordim根据大量动物试验和临床研究，又提出钙缺乏的病因理论。此后各国学者在大量研究中不仅对雌激素缺乏钙缺乏是如何导致原发性骨质疏松症有了进一步了解，而且发现了许多极其重要的新病因理论。,6,机制：雌激素缺乏(Estrogen Deficiency) 钙缺乏(Calcium Deficiency) 系统激素和细胞调节因子异常 (Hormone and Cytokine Disorder) 调节点学说(Set Point Effects) 遗传和受体异常,7,流行病学的研究,50岁时的骨质疏松发生率510% 70岁时的骨质疏松发生率50% 80岁时的骨质疏松发生率7080%,美国国家健康及营养检查调研会(NHANES)骨矿密度检测结果，美国白人妇女骨质疏松发生率随年龄增高而增加，分别为:,8,1990年Cummings报导：估计在美国和北欧绝经后妇女发生髋部骨折约500人/(10万人.年 )。 欧洲的材料研究表明，70岁的老人超过1/4的妇女会发生一次或一次以上骨质疏松性骨折。,9,Cooper报导髋部骨折病人中，一年后仍有40%病人不能独立生活，60%病人至少有一项日常生活不能自理。20%30%老年男性病人髋部骨折一年内死亡。,10,性别和年龄 女性骨量少于男性 98%发生骨折的年龄大于35岁，其中女性占 80%，发病率女性高于男性。 绝经前，各种骨折男性大于女性，绝经后，女性骨折发生率高出男性的68倍。 1990年美国统计绝经前每年骨量丢失0.51%，绝经三年后的315年骨量每年丢失23%。,11,ActiveGrowth,SlowLoss,ContinuingLoss,RapidLoss,MENOPAUSE,骨丢失速率,Bone Mass,102030405060708090,Age (in years),骨峰值,骨折阈值,目标,抗骨质吸收维持骨量促进骨形成提高骨量,增强骨强度超越骨折阈值,12,抗骨质疏松药物,历史 开始于20世纪40年代初期，80年代以来，随着老龄化的趋势,骨折并发症发生率的升高，骨质疏松的防治研究引起各国医学界的关注。 目前，国际上将防治骨质疏松症，预防骨折并发症与防治高血压病、脑中风及高血脂症、冠心病放在同等重要地位。,13,分类：1. 抗骨吸收药物 雌激素类药物 雌激素类似物 降钙素 双膦酸盐类药物2. 促骨形成药物 氟化物 同化激素,3. 促骨矿化药物 钙 维生素D4. 治疗骨质疏松的其他药物 甲状旁腺素 生长激素 前列腺素E2 等,14,雌激素类药物的作用,抑制骨转移，抗骨吸收，促进肾合成 1，25 (OH)2 D3改善更年期症状，延缓皮肤衰老和生殖道退行性改变。降低心血管并发症，减少老年性痴呆的发生。 长期使用，子宫内膜增生，增加癌变。对乳房有小叶增生患者，乳腺癌发生率增加。,15,绝经后激素替代疗法（ERT）的几个问题,补充雌激素(ERT)可以解决上述各方面问题。,雌激素低下的影响： A.近期影响(自围绝期绝经5年内)：出现各种症状，泌尿、生殖系统萎缩； B.中期影响(绝经510年)：骨质疏松症、 冠心病发生率增加； C.晚期影响(绝经10年以上)：骨质疏松性骨折发生率增加，特别是髋部骨折，冠心病发生率及死亡率增加，老年性痴呆症。,16,长期用ERT的问题,长期单独应用雌激素，子宫内膜癌发生率增加,雌孕激素配合应用时，子宫内膜癌不增加，即HRT 。,A.子宫出血B.子宫内膜癌 C.乳腺癌,17,乳腺癌发生率,连续应用5年者，不增加乳癌发生率。连续应用15年以上者，乳癌发生率增加。连续应用510年者，意见不一致。,18,常用雌激素类药物,口服 维尼安-长效雌三醇衍生物 利维爱-与炔诺酮结构相似，代谢产物为雌孕雄激素 倍美力-从马尿中提取的天然雌酮及雌二醇，与天然雌激素药效相同 盖福润(天达)-含雌、孕及雄激素和多种维生素制剂 克龄萝-雌孕激素复合制剂,经皮吸收 妇舒宁-含17雌二醇 25g，需贴皮用药 诺更宁、诺康律、得美舒等,阴道栓剂 雌三醇栓剂-阴道用药，每日0.5mg，吸收完全,19,雌激素类药物防治骨质疏松主要 有三个作用途径,(1) 通过下丘脑垂体性腺轴系统，调节体内雌激素及其受体的合成。 (2) 通过代谢调节系统，调节三种钙代谢激素的分泌。 (3) 通过成骨细胞破骨细胞信号传导系统调控三种关键生长因子的基因表达。,20,97%,60%,100,83,42,25,33,250,39,243,80,NH2,NH2,COOH,COOH,雌激素至少通过两种不同受体而产生其生物学活性,DNA结合区,配基结合区,AF-1,AF-2,%氨基酸同源性,雌激素受体,雌激素受体,185,型-子宫、阴道、乳腺,型-前列腺、肺、脑、骨以及免疫细胞,21,弊多利少激素替代疗法（HRT）遭非议,2002年7月9日，美国国立卫生研究院（NIH）发表新闻公报，宣布终止一项激素替代疗法（HRT）的临床试验。理由是因为HRT增加健康妇女的侵袭性乳腺癌危险，缺乏总体益处。5年，对照；转归：,总的心血管疾病增加22乳腺癌增加26总的骨折减少24总死亡率无差异。,22,降钙素类药物的作用,作用于破骨细胞，抑制其活性与数量，抗骨吸收。能刺激-内啡呔释放有天然形式-由猪等哺乳动物的甲状腺提取。人工合成 鲑鱼降钙素（密钙息） 鳗鱼降钙素（益钙宁）应用于恶性高钙血症，肿瘤骨转移疼痛，对高骨转换性骨质疏松有效。长期应用，对骨吸收与骨形成可能会下降。,23,雷诺昔芬降钙素,关键因素降低和改善骨转换,增加骨基质的密度改善骨基质胶原的沉积和交联,皮质骨的空泡化皮质骨的厚度,小梁联结体穿孔和断裂,延长骨平均矿化时间,增加骨量,减少骨吸收量,对BMD作用小,24,二个方面发展1.口服剂型，(目前仅有能在直肠特殊吸收部位的剂型)2.其次基因治疗，在骨溶解部位使前破骨细胞携带降钙素基因而发挥作用。,降钙素,近年重点开发的剂型:鼻吸剂,25,双膦酸盐类药物的作用,抑制破骨细胞的活性从而抑制骨溶解吸收，可以增加骨量，降低骨折率，并缓解骨痛。制剂很多 羟乙磷酸钠-邦得林、依膦 双磷酸钠-骨膦、福善美、固邦等清晨餐前半小时口服，不能与钙、抗酸药物同时服用。,26,促骨形成药物的作用,这类药物直接或间接刺激成骨细胞的分化及活性。促进骨吸收与骨形成之间达到正平衡，从而增加骨量。氟化物-广泛应用的是特乐定（含氟5mg+钙150mg） 成骨作用，松质骨皮质骨，可提高骨密度，加服VAD疗效更好，可促进骨矿化及骨形成，氟半衰期长，治疗后几年体内仍存在。同化激素-苯丙酸诺龙等 促进合成代谢，能增加骨形成，提高骨量。但更强作用是壮肌肉，同时男性化，脂代谢异常，水储留。,27,促骨矿化药物的作用,钙-骨是储钙的主要场所，钙是元素，可促进骨矿化，补钙可使骨转换率下降，补钙所致的骨密度增加在脊椎骨最明显。青少年补钙有助于提高骨峰值。 钙同时可以维持神经、肌肉、骨骼的正常功能，可以调节细胞膜和毛细血管的通透性，参与多种酶的激活，凝血，肾及呼吸功能维持。 摄钙补充量每天500mg2000mg属安全范围。 一般成年人每天400mg500mg为必须。,28,含钙元素量比例,葡萄糖酸钙 9%乳酸钙 13%氯化钙 32%碳酸钙 40%,衍生活化钙巨能钙 钙尔奇D活力钙凯思立乐力 等,29,维生素D-类固醇式结构，被认为是激素，在皮肤中吸收合成。 维生素D3来自食物、皮肤或药物。维生素D2来自植物、动物。 维生素D3-经肝内转化后25 (OH)2 D3-再经肾转换为 1，25 (OH)2 D3-方有生理活性。 作用-促进小肠对钙的吸收，并抑制钙从肾排泌，达到促进骨矿化，减少骨吸收，保存骨质的作用。常用剂量 0.5g，维持剂量0.25g每日。,30,25-羟化酶,1- 羟化酶,小肠、骨、皮肤副甲状腺、肾脏,1(OH) D3,1 ,25(OH)D3（活性型）,D3,24,25(OH)2D3,25(OH)D3,肝,肾,主要靶器官,维生素D3的代謝,31,促进小肠对Ca、P的吸收,小肠全段都有维生素的受体，以十二指肠浓度为最高，主动转钙，有关的钙结合蛋白存在于肠的柱状上皮内，钙结合蛋白的多少与维生素的量有关。 Wishart 发现血中维生素的含量与肠钙吸收呈正相关，同时发现VD受体基因型的多态性决定肠钙吸收，在bbaa基因型者的肠钙吸收大于aa基因型者，所以骨质疏松患者补维生素是必要的，每个人补的量有一定差异。,32,活性维生素D制剂,阿法骨化醇:1(OH) VD3,片剂：萌格旺 软胶囊：阿发迪三,骨化三醇：1,25(OH)2 VD3,甲状旁腺激素（PTH）,促进骨形成逆转骨质疏松性骨丢失,PTH已成功地应用于治疗骨质疏松症,所有临床研究报告都称能提高LS的BMD,治疗骨质疏松的其他药物,PTH-促骨形成药物的文章,1928 Baer 等：甲旁腺提取物增长 生长期鼠骨小梁数量1932 Selye： 牛甲旁腺提取物用于人、动物 组织学证实1974 Niall ： 合成 hPTH1980 Reeve ： 首次临床应用 hPTH (1-34) 合成多肽昂贵1981-1997 ： 小样本临床试验1998 Lindsay ：临床对照试验,临床研究,32篇(2002.6) hPTH (1-84)、(1-34)、(1-38)、PTHrP骨量增加：6.9-13.7% (24-36M)骨结构改善：骨小梁增厚,连接性增加,甲状旁腺激素（PTH）,Neer report(2001)最具代表性 PTH（1-34） 20ug/天,椎体骨折率 降低65%,非椎体骨折率 降低45%,BMD增高： LS部位 分别9.7% 和13.7%,治疗21个月后,防止椎骨松质骨的丢失，增加小梁骨的容量和厚度,37,软组织钙化增加,1977,PTH,2000,1/50血透病人有血管硬化,Vitamin-CaCO3,14/16血透病人有血管硬化,2%,88%,Ritz E et al:Klin Wochnschr1977,55(8):375-378,Goodman WG et al:NEJM2000,342:20,1478-1483,38,促进骨矿化作用和骨生长作用,一方面与PTH协同促进骨质吸收，旧骨脱钙，另一方面刺激成骨细胞促进类骨质矿化，形成新骨。经过中期研究已证明，PTH、CT和1.25(-OH)2D3对维持骨代谢及血钙平衡起重要作用，尤其是三种激素的协同作用是全身性稳定机制中最为高度发达的机制之一。,护骨素Osteoprotegrin,1、对象 PMOP 52例， E220ng/ml FSH50Iu/L2、方法IgG1 FC段-OPG 0.1 1.0 3.0 mg/kg 一次性腹部皮下注射3、结果：尿NTX 高剂量 80%(12h) 14%(4d) DPD B-ALP 3W无变化，第6周 30%,Bekker,JBMR.2001,16:348,40,临床前研究已显示其抑制破骨细胞活性，改善骨机械强度，增加骨形成。1997年进入期临床研究阶段，2000年进入 期临床研究阶段75 医学中心European countries 11 Australia 1,雷尼酸锶 Strontium Ranelate,(Reginster，2002)。,41,临床对照研究 能提高骨量和降低骨转换， 但尚无降低骨折率尤其是有关髋部骨折率的报导同时还应开拓一种骨特异性强，剂量要小，又能避免肝毒性的更安全的他汀类药物。,动物实验 促进成骨细胞产生骨形态蛋白-2 促进成骨细胞分化去势鼠采用的他汀类药剂量为病人降脂治疗常规剂量的10倍,Baue:,Osteoporos Int.2003,14:273-82,羟甲基戊酸单酰辅酰还原酶（HMG-COA）抑制剂,42,Src酪氨酸激酶: 破骨细胞信号传递途径的重要组成部分,Src酪氨酸酶的功能阻断， 可抑制了破骨细胞性骨吸收， 因而有望成为治疗骨松的药物。,Src酪氨酸激酶抑制剂,43,生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-I,1.生长激素（GH） 直接刺激骨转换， 增加肌肉量 促进肠钙吸收而简接地2.IGF-1 刺激成骨细胞增殖、 胶原合成 基质矿化速率,44,45,抗骨质疏松药物疗效的有效性问题,1988-2000年41篇荟萃分析 (随机、双盲、对照和前瞻性涉及12种药物的临床报告) 骨密度: 大部分药物都能提高 双膦酸盐类BPS提高最显著 氟剂 能明显降低椎体骨折 阿伦膦酸钠 利塞膦酸盐 鲑鱼降钙素 雷诺昔芬,（