脑卒中神经保护研究现状

脑卒中神经保护研究现状,山东省立医院神经内科 杜怡峰,急性卒中治疗,血管再通重症救护神经保护并发症控制功能恢复,梗死核心,缺血区,半暗带,低灌注,指任何拮抗、阻断或减缓导致不可逆缺血损伤的有害生化或分子事件过程的单个策略或联合策略。,神经保护定义,低温保护技术药物脑保护作用神经干细胞技术 神经芯片技术,神经保护的策略,保护机理：阻断神经细胞损害因子 (Calcium、Glutamate、Free radicals etc)增加神经细胞保护因子 (NGFs、GM1、Mg etc) 调节信使转递调节基因和蛋白质表达（Nogo etc),The Ischaemic Cascade,Vessel occlusion,ISCHAEMIA,Endogenousthrombolysis,Free radicals,GluNMDA,Voltagegated,Ca entry,Apoptosis,CELLDEATH,InflammatoryresponseNo Reflow,The ischaemic cascade,Vessel occlusion,ISCHAEMIA,Endogenousthrombolysis,Free radicals,GluNMDA,Voltagegated,Ca entry,Apoptosis,CELLDEATH,InflammatoryresponseNo Reflow,神经保护剂作用种类,对抗、阻断或减少缺血产生的细胞效应兴奋性氨基酸：谷氨酸盐钙跨膜内流自由基凋亡炎性反应膜损伤,兴奋性毒性是指因兴奋性氨基酸受体激活引起的神经元死亡,级联反应都以兴奋性毒性开始,发生时间极短（数分钟至数小时）治疗比较困难,兴奋性毒性,梗死周围去极化（periinfarct depolarization, PID）,缺血灶中心触发去极化，以不规律间歇扩散到梗死周围区，使梗死中心扩展到半暗区时间窗：0h-12h(?),炎症,炎症是由级联反应大量细胞毒性成分诱导的氧自由基和其它介质导致细胞因子和致炎症酶原产生的结果时间窗：6h-24h(?),程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD）,PCD是脑缺血触发的另一类型细胞死亡，其中包括凋亡（apoptosis）时间窗：数天-数周,钙通道阻滞剂,尼莫地平在动物模型中有神经保护作用，但大量临床试验的确切疗效有不同意见国外期临床试验无效，且因低血压而中止试验以前认为缺血后6-12h应用有效，12-qqqqqqZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ48h无效，48h后效果更差目前认为不确切,钠离子通道阻滞剂,阻断电压依赖性钠通道，抑制EAAs释放拉莫三嗪（Lamotigine）、拉莫三嗪衍生物（ BW619C89、 BW1003C87）卡马西平，动物实验有效,钾通道开放剂,目前已上市的KATP开放剂多属大分子化合物，不易透过BBB进入中枢神经系统。BMS-204352正在进行期临床试验。,Glu受体拮抗剂,EAAs受体包括：NMDA受体AMPA受体KA受体亲代谢谷氨酸受体L-AP4受体以前二者与脑缺血关系最为密切,罗吡唑（Lubeluzole）,是一种新型的神经保护剂，为化学合成的苯噻唑衍生物。动物实验和初步临床应用疗效令人鼓舞。抑制Glu的释放，阻断Glu诱导NO活性的通路和拮抗钙离子等作用，干预急性缺血后级联反应的多个步骤，保护缺血半暗带的神经元，促进脑细胞的存活。,NMDA受体亚型拮抗剂,*NPS 1506动物实验有神经保护作用治疗剂量无其它非竞争性NMDA受体亚型阻滞剂的副作用已完成期临床试验,*CP 101，606（ceresine）动物实验：可降低血清、脑脊液乳酸浓度，延迟细胞毒性水肿出现，减少梗塞体积期临床试验对闭塞性卒中有效，对健康成人和重症卒中患者均具良好耐受性，为目前评价最高的神经保护药物,NMDA受体亚型拮抗剂,选择性AMPA受体拮抗剂PNQX,动物实验可减少梗死体积相对不溶于水而有肾脏毒性第二代药物水溶性很好，正在进行期临床试验,镁剂,镁对缺血性脑损伤的保护作用在动物体外和体内实验中已得到很好的证实。一个大规模多中心国际性MgSO4治疗卒中试验正在进行。,镁对神经保护作用的可能机制是：阻滞EAAs介导的Ca2+内流；通过血管介质（5-HT，PGD2a）抗血管痉挛、舒张脑循环、增加缺血局部的脑血流量；竞争磷脂离子连接位点，抑制脂质过氧化； 抑制缺血神经元的去极化； 稳定血小板膜，抑制血小板聚集。（由于镁具有良好的神经保护作用，且价格便宜，来源广，副作用少，故将成为临床上应用的重要神经保护剂。）,镁剂,GABA受体激动剂,氨基丁酸（GABA）是哺乳动物内主要的抑制性神经递质，引起跨突触后膜的氯离子内流的增加和超级化， 而这些作用可抗衡谷氨酸的生理和毒性作用，GABAA受体激动剂氯美噻唑（clomethiazole）已在各种动物模型中显示出神经保护作用，可减少梗塞体积。,目前正在进行对广泛性缺血性损伤病人期临床试验。,蛋白生长因子,碱性成纤维细胞生长因子 （bFGF） 神经营养素（NTs包括NGF， BDNF,NT-3，NT-4/5） 转化生长因子-(TGF-) 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）。 目前临床试验为阴性结果。,Neuropharmacol (2008) 1-27,神经节苷脂类药物,神经节苷脂GM1（单唾液酸四已糖神经节苷脂）是目前研究较为成熟的一种药物，也是最重要的神经节苷脂之一。对动物缺血模型研究有效，临床研究结果不一致。,抗炎剂,嗜中性粒细胞抑制因子（NIF），正在进行期临床试验COX2选择性抑制剂NS-389、SC-58128，在动物实验中已显示出良好的神经保护作用。,美满霉素（minocycline）是一种具有抗炎作用的抗生素，在大鼠中风模型中缺血后4小时使用minocycline可减少皮质梗塞体积63%。另外如四环素（tetracycline）和强力霉素（doxycycline）在动物实验中也证实对缺血后神经元有保护作用,Enlimomab （ 恩莫单抗）细胞间黏附分子-1 拮抗剂 (增加死亡和不好的预后)Neutrophil inhibitory factor ( 中性粒细胞抑制因子） (安全， 但是无效)Trafermin (basic fibroblast growth factor) (结果不一致)红细胞生成素、- 干扰素、腺苷 A1受体激动剂、 NO合成酶抑制剂 （阴性）,抗炎剂,Piracetam ( 脑复康）,可能有效可能增加死亡率,细胞膜稳定剂：胞二磷胆碱（citicoline）,促进细胞膜的合成，稳定细胞膜减少膜崩解和自由基生成增强细胞的胆碱储备可减少中风模型的梗塞体积，促进功能恢复期临床试验证明安全但无效最近报道每天2000mg剂量有效,选择性nNOS抑制剂,7-硝基吲唑（7-nitroindazole）不影响血管反应性，在大鼠中风模型中可以降低大约70%的皮质梗塞体积,选择性iNOS抑制剂氨基胍（aminoguanidine）,在大鼠中风模型中缺血后给予本品，可以减轻缺血性脑损害，并有助于神经功能恢复延迟24h治疗仍有保护作用，临床应用前景令人关注,蛋白酶抑制剂,动物实验中已证实caspase抑制剂zDEVD-fmk和zVAD-fmk可降低caspase活性并保护缺血神经元。在大鼠缺血后6小时才应用calpain抑制剂MDL28170还可以降低梗塞体积。国外已有人用重组DNA技术构建人类calpain，拟在此基础上研制出安全有效的calpain抑制剂。,自由基清除剂,缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损害的重要因素。有关研究显示，应用抗氧化剂（BN80933）能够有效地抑制NOS和脂质过氧化。目前临床上常见自由基清除剂为依达拉奉和Probucol。另外，超氧化物歧化酶、维生素E、维生素C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用。,神经保护剂的研究汇总,Neuropharmacol xx (2008) 1-27,氧自由基（ROS）,活性氧Reactive oxygen species (ROS)超氧阴离子Superoxide, .O2-羟基Hydroxyl, OH-过氧化氢Peroxyl, .RO2-过氧羟自由基Hydroperoxyl,.HO2-,最常见的氧自由基形成过程: + e- + e- + e- + e O2 O2-. H2O2 OH H2O Superoxide Hydrogen Hydroxyl Radical Peroxide Radical,超氧化物自由基,过氧化氢,羟基自由基,2H+,H-,H2O,H-,氧自由基,生物膜磷脂多不饱和脂肪酸,脂质过氧化作用（ox-LDL),脂氢过氧化物,分解产物,醛基（丙二醛 MDA)酮基羟基等,膜脂改变 其它细胞成分的损伤,膜功能的障碍 膜酶的损伤,氧自由基的病理作用,氧化应激,细胞毒性作用,缺血级联反应核心环节：氧化应激,Brouns R. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111(6):483-95.,局灶性脑缺血,兴奋毒性,氧化应激,细胞死亡,血-脑屏障受损,出血,脑水肿,微血管受损,卒中结局,永久性脑损伤,氧自由基直接导致脑IRI机制,依达拉奉(必存)的自由基清除作用,252例起病72小时之内缺血性卒中患者随机分为依达拉奉（30mg/bid，14天）组和安慰剂组治疗3月后使用modified Rankin Scale （mRS）量表进行评估预后，依达拉奉组mRS有显著性改善（p=0.0382）。,Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9,依达拉奉显著改善缺血性卒中预后,安慰剂组,依达拉奉组,25.6,73.8,32,64.8,安慰剂组,依达拉奉组,综合改善率（%）,综合改善率（%）,起病72小时内用药,起病24小时内用药,国内外治疗指南推荐,2004 年日本脑卒中治疗指南指出 依达拉奉是目前唯一有效的脑保护剂【推奨】脳梗塞（血栓症、塞栓症）急性期治療法脳保護作用期待薬剤（，依达拉奉）投与勧（B）。,2007年（成都）中国脑血管专家共识必存是目前唯一 被证实有