质子泵抑制剂.ppt

质子泵抑制剂的研究进展,质子泵抑制剂的概述质子泵抑制剂的应用和副反应质子泵抑制剂的作用机制质子泵抑制剂的研究进展质子泵抑制剂的发展方向,质子泵抑制剂，简称PPIs，是新一代的抑酸药，抑酸作用强而持久，是目前治疗消化性溃疡较好的抗酸分泌药，属于苯并咪唑类化合物。,一、质子泵抑制剂概述,奥美拉唑5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基亚砜-3H-苯并咪唑,兰索拉唑2-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑,泮托拉唑钠5-二氟甲氧基-2-(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠盐,雷贝拉唑钠2-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠,PPI的临床应用主要如下：酸相关疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓一艾综合症等；抗幽门螺杆菌，与23种抗生素联合应用治疗幽门螺杆菌感染；治疗消化道出血，上消化道出血特别是消化性溃疡并出血时，迅速有效地提高胃内pH值；保护胃黏膜，PPI还具有一定的直接或间接胃黏膜保护作用。,二、质子泵抑制剂的应用和副反应,PPI的不良反应主要有：胃内环境的改变导致酸相关物质吸收减少；胃内环境改变导致胃黏膜屏障功能受损；对胃排空及胆囊功能的影响；与细胞色素P450同工酶活性相关的副作用；,PPIs为弱碱性的苯并咪唑类化合物，经过肠道吸收转运最后到达分泌小管。吡啶环和苯并咪唑环上N均质子化带上正电，并使PPI不断聚集。,三、质子泵抑制的作用机制,亲电性的苯并咪唑环C2进攻亲核性的吡啶环N原子而发生分子内重排，生成次磺酸并进一步脱水形成次磺酰胺。次磺酸和次磺酰胺与质子泵亚单位半胱氨酸残基上的巯基脱水偶联形成共价二硫键，抑制质子泵的H+/K+转运机制，从而发挥抑制酸分泌作用,研究表明:位于质子泵亚单位第56跨膜区的Cys813/Cys822与PPIs抑酸作用直接相关，而位于第78跨膜区的Cys892仅辅助参与抑制酸分泌过程。PPIs活化的速率取决于其分子中吡啶环的亲核性和苯并咪唑环C2的亲电性，即吡啶环和苯并咪唑环的酸解离常数(pKa1和pKa2),部分质子泵抑制剂的解离常数,第1代PPI代表药物：奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑等。,四、质子泵抑制剂研究进展,第1代PPI主要在肝脏通过细胞色素的同工酶系统CYP2C19和CYP3A4代谢。第1代PPI的2个药理学局限性，即药代动力学和药效学的明显个体差异及药物相互作用。第1代PPI只有在多次给药后才能发挥最大抑酸作用。,新一代PPI代表药物：埃索美拉唑、雷贝拉唑、右兰索拉唑、艾普拉唑、莱米诺拉唑等。,新一代PPI具有以下特点：临床抑酸效果好;抑酸作用起效快;昼夜均可维持较高的抑酸水平;疗效确切，个体差异小;与其他药物之间无相互影响;不良反应少。,在研PPI泰妥拉唑：咪唑吡啶类，抑酸作用强、持续时间长，受服药时间和饮食的影响小。,钾竞争性酸阻滞剂一类新型药物，通过竞争性抑制K+进入壁细胞与H+交换，而不是形成同半胱氨酸813结合的共价二硫键，其中部分制剂已进入期和期临床研究。,五、质子泵抑制剂发展方向,利用现有配方中消旋