恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病

恶性肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病,缪堃,内容,流行病学现状血栓形成机制肺栓塞,流行病学现状,恶性肿瘤深静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的发生率约为1030新发VTE中，肿瘤所占比例可达1520活动性恶性肿瘤发生VTE的危险将提高46倍肿瘤患者在腋下和锁骨下静脉留置静脉导管则血栓形成的危险性增加肿瘤患者术后VTE形成几率比同样手术的非肿瘤患者约高2倍2006年首版NCCN指南、2007年ASCO与题讨论、2009年JCO与辑,内容,流行病学现状血栓形成机制肺栓塞（PE）,发病机制,发病机制,发病机制,肺栓塞的来源,DVT 临床表现,患肢肿胀、周径增粗、疼痛或压痛浅静脉扩张皮肤色素沉着行走后患肢易疲劳或肿胀加重DVT也可完全无症状、体征,远端 近端DVT,远端DVT-腓静脉型多无临床症状，有症状者40%-50%发生近端延展近端DVT（腘静脉或以上）可有患肢疼痛、肿胀等症状，其中40%50%发生PE,内容,流行病学现状血栓形成机制肺栓塞（PE）,肺栓塞的自然病程,PE多发于深静脉血栓形成后37天；10患者死于PE症状出现后1小时内。510PE表现有休克或低血压；50患者没有休克但是伴有右室功能障碍或损伤的实验室证据；90死亡病例是未治疗过的，只有10死亡病例是被治疗的0.55的被治疗过的PE患者出现慢性血栓栓塞性肺高压未经抗凝治疗的有症状PE或DVT患者有50在三个月内复发,通气/血流比值失调,严重低氧血症,通气受限,表面活性物质减少,肺栓塞病理生理呼吸生理,生理死腔增大,肺动脉高压,血管阻力增加,急性右心衰,心输出量下降,肺栓塞病理生理血流动力学,肺血管床减少,心率加快血压下降,2008年急性肺栓塞危险分层的主要指标临床特征休克 低血压a右心室功能不全 超声心动图示右心扩大运动减弱或压力负荷过重表现螺旋CT示右心扩大 BNP或NT-proBNP升高 右心导管术示右心室压力增大心肌损伤标志物 心脏肌钙蛋白T或I阳性a：低血压定义：收缩压40mmHg达15分钟以上，除外新出现的心律失常、低血容量或败血症所致低血压。,2008年急性肺栓塞危险分层早期死亡风险危险分层指标推荐治疗 临床表现 右心室功能不全 心肌损伤 （休克或低血压） 高危+ a a 溶栓或栓子切除术(15%) 中危 + + (3-15) + 住院治疗 + 低危 (1%) 早期出院或院外治疗,a:当出现低血压后休克时就不需要评估右心功能和心肌损伤情况。,肺栓塞的临床表现,症状 确诊 呼吸困难 80 胸痛 52 胸骨下疼痛 12% 咳嗽 20 咯血 11 晕厥 19,体征 确诊 呼吸加快 70 心动过速 26 DVT体征 26 发热 7 面色苍白 11,任何相关的临床症状、体征和常规的实验室检查都不能排除和诊断PE，但应高度怀疑急性肺栓塞对于被怀疑急性肺栓塞的患者，都要根据其病史、症状和体征，进行临床可能性评分，以利于进一步的检查。,肺栓塞临床可能性评分系统 （Wells评分）,临床可能性：低度6.0,D-D二聚体静脉加压超声 (CUS)心脏超声肺通气/灌注核素扫描 (V/Q scan)CT扫描: SDCT 和MDCT肺动脉造影（PAA）CT肺动脉造影（CTPA）,肺栓塞诊断方法,（一）D二聚体,敏感性95，特异性40肿瘤、炎症、感染、组织坏死和主动脉夹层均可引起D-二聚体升高，因此阳性预测值不高对于临床低中可能性的PE患者，D二聚体500ug/L可排除诊断，不需进一步影像学检查对于临床高可能性的PE患者， D二聚体正常也不能排除诊断,对诊断DVT的敏感性达90，特异性达95%直接征象：静脉不能被压陷或静脉内无血流信号 间接征象:下肢深静脉瓣膜功能不全或深静脉血流速度缓慢、淤滞及云絮状回声单层螺旋CT阴性或对造影剂过敏或肾功能不全的可疑PE患者，建议行下肢CUS，进一步排除诊断,（2）静脉加压超声（CUS）检查,（3）超声心动图,对可疑非高危PE的诊断意义不大，敏感性只有6070%，而且阴性结果也不能排除PE；但能检测有无右室功能障碍，利于危险分层，也可排除部分心血管疾病对于高危PE伴有休克或低血压的患者，超声可显示肺动脉高压或右室负荷过重的间接征象，若不能进行其他检查，可根据超声作出PE诊断,（4）通气-血流灌注显像(V/Q scan),具有重要的PE诊断或排除诊断意义，其特异性高，检测结果正常或接近正常时可基本排除PE；V/Q扫描高度可能时PE可能性也高，但应进一步检查明确诊断。肺通气显像与肺灌注显像不匹配（mismatch）灌注显像正常可排除肺栓塞,可作出段以上肺栓塞诊断单层螺旋CT(SDCT）特异性达90%，但敏感性只有70%，因此SDCT阴性者，必须行下肢静脉加压超声排除诊断多层螺旋CT（MDCT）特异性96%，敏感性达83%，可作为PE的一线确诊手段,（5）CT,是诊断PE的“金标准”，但是其为有创检查，易导致致命性的并发症，目前很少使用，并被CTPA取代。,（6）肺动脉造影（PAA）,（7）CT肺动脉造影（CTPA）,直接征象为：肺动脉中充盈缺损；中心型、偏心型、附壁型或漂浮型； 直接征象阳性可确诊PTE间接征象有：（1）胸膜增厚及胸腔积液；（2）肺内基底贴近胸膜的多发楔形、三角形、线形和棘状小病灶；（3）边界不清尖端指向肺门的楔形或三角形透光度减低区；（4）肺内实变影；（5）“马赛克”征,可疑高危急性肺栓塞患者（伴低血压或休克）是否具备立即进行肺动脉增强MDCT检 否 是 超声心动图 右心负荷 增强CT检查 不增加 增加 阳性 阴性 具备增强CT检查条件 且病情稳定 按肺栓塞治疗 寻找其他病因寻找其他病因 缺乏其他检查 考虑溶栓或血栓切除 或病情不稳定 诊断策略1 可疑高危急性肺栓塞患者诊断流程,可疑非高危急性肺栓塞患者（不伴低血压或休克）评估肺栓塞临床可能性（根据临床经验或评分规则） 低度或中度可能 高度可能 D二聚体 增强MDCT 阴性 阳性 无肺栓塞 有肺栓塞 不治疗 增强MDCT 不治疗 治疗 或进一步寻找其他原因 无肺栓塞 有肺栓塞 不治疗 治疗诊断策略2 可疑非高危急性肺栓塞诊断流程,肺栓塞(PE)治疗,PE治疗,一般处理呼吸循环支持治疗容栓治疗抗凝治疗肺动脉血栓摘除术经静脉导管破碎和抽吸血栓静脉滤器,仅用于有溶栓绝对禁忌症或溶栓失败的高危PE患者,PE治疗：一般处理,重症监护，检测呼吸、心率、血压、静脉压、心电图及血气的变化防止栓子再次脱落，绝对卧床，保持大便通畅，避免用力适当使用镇静药物缓解焦虑和惊恐症状胸痛者予以止痛,呼吸支持经鼻导管或面罩吸氧严重呼衰者，可经面罩无创机械通气或经气管插管机械通气 注：呼吸末正压会降低静脉回心血量，加重右心衰避免做气管切开以免溶栓或抗凝过程中局部大出血,PE治疗：呼吸循环支持治疗,循环支持右心功能不全，心排血量降低血压正常者，可予具有一定肺血管扩张作用和正性肌力作用的多巴酚丁胺和多巴胺 (IIa-B）血压下降者，可使用其他血管加压药物，如间羟胺或肾上腺素 （1C)；扩容治疗会加重右室扩大，减低心排出量，不建议使用，液体负荷量控制在500ml内。（IIIB),PE治疗：呼吸循环支持治疗,PE治疗：溶栓治疗,2008年溶栓建议心源性休克及/或持续低血压的高危肺栓塞患者，如无绝对禁忌证，溶栓治疗是一线治疗。(1A)高危患者存在溶栓禁忌时可采用导管碎栓或外科取栓。(IIb-C)导管内溶栓与外周静脉溶栓效果相同。对非高危(中危、低危）患者不推荐常规溶栓治疗。(IIb-B) 对于一些中危患者全面权衡出血获益风险后可给予溶栓治疗。低危患者不推荐溶栓治疗。 (IIIB),溶栓指针,肺栓塞发生14天以内并有以下一项者栓塞面积超过2个肺叶血管者休克或低血压（收缩压180 mmHg) 晚期肝病 感染性心内膜炎 活动性消化性溃疡,溶栓药物及溶栓方案,链激酶：25万IU静脉负荷，给药时间30分钟，继以10万IU/h 维持12-24小时 快速给药：150万IU静点2小时尿激酶：4400IU/Kg静脉负荷量10min，继以4400IU/Kg/h维 持12-24小时 快速给药：300万IU静点2小时rt-PA： 100mg静点2小时 或0.6mg/Kg静点15分钟（最大剂量50mg）,经导管肺动脉内局部注入rtPA未显示比静脉溶栓有任何优势。因此这种给药方式应尽量避免，因其可增加穿刺部位出血风险,栓治疗有效的主要指标,（1）症状减轻，特别是呼吸困难好转；(2)呼吸频率和心率减慢，血压升高，脉压增宽；(3)动脉血气分析，Pa02上升，PaC02回升，pH下降，合并代谢性酸中毒者pH回升；(4)心电图示急性右心室扩张的表现减轻，如电轴左移，不完全性或完全性右束支传导阻滞，或l至3波挫折，粗顿消失；胸前导联波倒置多加深，也可直立或不变；(5)胸部线平片显示，肺血管纹理减少或稀疏区血流变多，肺血分布不匀改善；(6)超声心动图表现：室间隔左移减轻；右心房室内径变小；右心室运动机能改善；测定的肺动脉压下降；三尖瓣反流减轻。 最明确的溶栓疗效评价指标是核素肺灌注显像、螺旋电子束及肺动脉造影。,溶栓治疗监护,实验室监测：每2-4小时测定一次凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血激酶时间（APTT），低于正常值2倍，开始抗凝治疗,初始抗凝治疗目的是减少死亡及再发栓塞事件。长期抗凝治疗目的是预防致死性及非致死性静脉血栓栓塞事件。禁忌证：活动性出血、凝血功能障碍、血小板减少、未经控制的严重高血压,PE治疗：抗凝治疗,怀疑急性肺栓塞的患者等待进一步确诊过程中即应开始抗凝治疗。(1C)高危患者溶栓后序贯抗凝治疗。（1A）中、低危患者抗凝治疗是基本的治疗措施。（1A）,PE抗凝治疗,常用的抗凝药物,常用的抗凝药物非口服抗凝药：普通肝素、低分子量肝素、磺达肝素口服抗凝药：华法林 注：阿司匹林和氯比格雷不推荐应用于治疗静脉血栓。,普通肝素抗凝治疗,普通肝素应用指征肾功能不全患者（因普通肝素经网状内皮系统清除，不经肾脏代谢）。高出血风险患者（因普通肝素抗凝作用可迅速被中和）。对其他急性肺栓塞患者，低分子量肝素可替代普通肝素。,普通肝素抗凝治疗方法,普通肝素:静脉滴注，首剂负荷量为80U/kg（一般30005000U)，继之7001 000U/h或18U/kg/h维持。用普通肝素治疗需要监测激活的部分凝血活酶时间（APTT）,APTT至少要大于对照值的1.5倍（通常是1.5倍2.0倍）。,根据APTT调整普通肝素用量的方案 APTT 肝素剂量的调节 秒 控制倍数 首剂负荷量80IU/kg静脉推入, 随后18IU/(kg.h)维持 90 3.0 停药1h,随后减量 3IU/(kg.h)继续给药,低分子量肝素给药方案,药物剂量间隔时间Enoxaparin 1.0 mg/kg 皮下注射 q12h（依诺肝素） or 1.5 mg/kg 皮下注射 qdTinzaparin 175 IU/kg 皮下注射 qd（亭扎肝素）Dalteparin 200 IU/Kg 皮下注射 qd（达肝素钠）,与普通肝素比，低分子量肝素具有同样的抗凝效果,且无需监测APTT。,口服抗凝药抗凝治疗 华法令,低分子肝素应用23天后或普通肝素应用后APTT稳定在正常对照的1.52.0倍后加用华法林华法林的起始剂量为5-15mg PO qd,主要根据INR调整剂量，两者重叠使用至INR稳定在2.03.0之间时停用肝素。一般肝素应用710天，其中与华法林重叠37天华法令监测：达治疗水平前，每日测INR；后2周每周测23次，以后每周测1次；长期治疗者，每4周测1次INR,华法令疗程,华法林至少应用36个月，部分患者可能需要终身服用抗凝治疗。疗程的长短主要取决于患者的危险因素是否可以改变和消除、首次发作还是复发、合并疾病等（1）首次发作且危险因素可以改变的患者，疗程可以3个月（2）没有明确危险因素的首次发作患者，疗程至少6个月（3）危险因素不可改变者、合并肺心病者尤其是易栓症者的疗程需要延长，甚至终生抗凝,可疑患者体征、心电图、超声心动图、D-二聚体、血气分析、心肌酶 高度可疑即可抗凝治疗 肺动脉增强CT或核素肺灌注危险分层（血压、右心负荷、心肌酶）高危中危低危 溶栓 抗凝 院外抗凝,急性肺栓塞诊治流程,介入或手术取肺动脉血栓,大面积肺栓塞且有以下一项者溶栓和抗凝有禁忌症经溶栓和其他内科治疗无效,下腔静脉滤器植