药物制剂稳定性.ppt

第十一章药物制剂的稳定性,第一节概述,一、研究药物制剂稳定性的意义,二、研究药物制剂稳定性的任务,化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。,第二节药物稳定性的化学动力学基础,dCdt零级一级二级伪一级,_,=kCn,（一）零级反应凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为,（二）一级反应凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应，其微分速率方程为,通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（halflife）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。,如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。,第三节制剂中药物化学降解途径,主要途径：水解和氧化其他：异构化、聚合、脱羧等反应,一、水解（一）酯类药物的水解例：盐酸普鲁卡因水解产物：对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇内酯如硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。,（二）酰胺类药物的水解属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。例：氯霉素分解产物：氨基物与二氯乙酸青霉素类,（三）其它药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。,本品在pH6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。,二、氧化1、酚类：肾上腺素2、烯醇类：维生素C3、其他：芳胺类、吡唑酮、噻嗪类,三、其它反应（一）异构化异构化一般分光学异构化(opticalisomerization)和几何异构(geometricisomerization)二种。1、光学异构化光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。,2、几何异构化有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A,（二）聚合聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。氨苄青霉素,（三）脱羧对氨基水杨酸钠盐酸普鲁卡因,第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,一、处方因素（一）pH的影响pH对速度常数K的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-lgk=lgkOH-+lgKw+pH以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形。这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。,pH速度图,图11-237C普鲁卡因pH-速度图,37C普鲁卡因pH-速度图,（二）广义酸碱催化的影响（三）溶剂的影响（四）离子强度的影响（五）表面活性剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法（一）温度的影响（二）光线的影响（三）空气（氧）的影响（四）金属离子的影响（五）湿度和水分的影响（六）包装材料的影响,三、药物制剂稳定化的其它方法（一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型水溶液中不稳定的药物2.制成微囊或包合物如维生素A、维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。3.采用直接压片或包衣工艺一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣,（二）制成难溶性盐例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。,第六节药物稳定性试验方法,稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期.,稳定性试验的基本要求是：稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。原料药供试品应是一定规模生产的。供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致。研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。,一、影响因素试验影响因素试验（强化试验stresstesting）供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验。,（一）高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。,（二）高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度（905）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。,（三）强光照射试验供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为4500500Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）。,二、加速试验原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度755%的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。,三、长期试验原料药与药物制剂均需进