抗肿瘤药本科教学

讲授人：叶发青,第11章:抗肿瘤药,掌握抗肿瘤药的类别。掌握：掌握代表药物盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤结构、理化性质、体内代谢及作用特点。熟悉：熟悉塞替派、卡莫司汀、白消胺的结构及临床应用。熟悉盐酸阿糖胞昔、甲氨喋呤的结构、理化性质及用途。熟悉氟尿嘧啶、巯嘌呤的合成方法了解：了解烷化剂、抗代谢药物的发展、设计原理、作用机制,讲授人：叶发青,讲授人：叶发青,第11章:抗肿瘤药内容,抗肿瘤药物的分类第一节：烷化剂烷化剂作用机制烷化剂的分类及代表药盐酸氮芥环磷酰胺塞替派卡莫司汀白消安达卡巴嗪顺铂直接作用于DNA的抗肿瘤药物总结第二节：抗代谢药物(干扰DNA合成药物)一、抗代谢药物的分类核苷酸与脱氧核苷酸抗代谢物设计原理1、嘧啶类抗代谢物2、嘌呤类抗代谢物,3、叶酸类抗代谢物二、典型代表药物嘧啶类：氟尿嘧啶 嘌呤类：巯嘌呤叶酸类：甲氨蝶呤第三节：抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素作用机制一、放线菌素（多肽类抗生素）二、盐酸多柔比星（蒽醌类抗生素）第四节：抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物抗有丝分裂影响蛋白质合成药物一、羟喜树碱二、硫酸长春碱三、紫杉醇,讲授人：叶发青,三、紫杉醇,结构特点:1、二萜类化合物，骨架6，8，6三环骈合，有ABCD四个环2、有11个手性碳原子3、C2的苯甲酰氧基，C4的乙酰基是活性必需基团。4、C1的叔羟基，（桥头OH）空间位阻大，反应性低。5、C7和C2仲OH较活泼，可修饰，得水溶性较大的前药6、有三个酯基,萜,紫杉醇作用机制与特点,讲授人：叶发青,紫杉醇作用机制与特点,1、紫杉（红豆杉）：紫杉醇是从红豆杉属植物中分离出的具有抗癌活性的二萜生物碱类成分，已用于临床。2、作用机制：作用于聚合状态微管，使微管束的正常动态再生受阻3、Taxol于1983年进入临床，1994年在中国上市，国产针剂于1998上市4、特点：水溶性差，生物利用度低来源受到限制，红豆杉中含量很低，（最高0.07%），紫杉生长缓慢，树皮剥去后不能再生，树木将死亡。全合成比较复杂，价格昂贵。,讲授人：叶发青,萜,1、萜的含义: 萜类化合物是一类由甲戊二羟酸衍生而成，基本碳架具有二个或二个以上异戊二烯单位结构特征的化合物。开链萜烯分子式具有（）n通式2、无环单萜（acyclic monoterpenoid） 常见的三种类型 月桂烷型 薰衣草烷型 艾蒿烷型3、双萜类(diterpenoids)是由4个异戊二烯单位构成、含20个碳原子的化合物类群,讲授人：叶发青,硫酸长春碱,结构特点:1、一个含吲哚核的四稠合环与一个含二氢吲哚核的五稠合环以碳键直接相连。2、共有9个不对称中心。分别为C2、C3、C4、C5、C12、C19、C2、C4、C183、结构中有4个N原子，其中有2个N原子以-NH，NCH3存在，碱性很弱，不能与酸成盐。另2个位于六氢及四氢吡啶环中的叔氮原子，可以与酸成盐。4、2个甲氧甲酰基（-COOCH3），1个乙酰氧基（-OCOCH3），1个游离的叔-OH，1个和C-1位的N原子以氢键结合的叔-OH，1个芳香-OCH3作用机制：干扰蛋白质合成,硫酸长春碱性质,讲授人：叶发青,硫酸长春碱性质,性质：1、硫酸长春碱分子中具有吲哚环结构，极易被氧化，故在光照或加热情况下很容易变色。2、对热具有不稳定性，加热时，一分子中-COOCH3发生迁移，到另一分子的N原子上，随后发生类似Hofmann型的消除。,讲授人：叶发青,抗有丝分裂影响蛋白质合成药物,原理：抗有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力，通过干扰细胞周期的有丝分裂阶段（M期），从而抑制细胞分裂和增生。分类：1、在微管蛋白上有一个结合位点的药物。 主要药物： 秋水仙碱（毒性大，临床上只用于抗痛风和风湿性关节痛）2、在微管蛋白上有二个结合位点的药物。主要药物：长春碱类、美登木素等生物碱。与未受损的微管蛋白在“生长末端”有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体合成微管。3、作用在聚合状态微管的药物主要药物：紫杉烷类（紫杉醇）：它作用于聚合状态微管，使微管束的正常动态再生受阻,讲授人：叶发青,抗代谢药物的分类,抗代谢药物干扰DNA合成的药物1、嘧啶拮抗剂 主要药物：氟尿嘧啶、卡莫氟、阿糖胞苷、环胞苷2、嘌呤拮抗剂 主要药物：巯嘌呤、巯磺嘌呤钠3、叶酸拮抗剂 主要药物：甲氨蝶呤,讲授人：叶发青,直接作用于DNA破坏其结构和功能抗肿瘤药物总结,讲授人：叶发青,抗肿瘤抗生素作用机制,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。这些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物,分类：1、多肽类抗生素：主要药物：放线菌素D、博来霉素、平阳霉素、培洛霉素2、蒽醌类抗生素多柔比星、米托蒽醌、柔红霉素、表柔比星、阿柔比星,讲授人：叶发青,抗代谢物设计原理,设计原理:利用生物电子等排原理将代谢物的结构作细微的改变而得。作用原理：为通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶、嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。但由于二者之间的生长分数有差别，所以抗代谢药物能杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞。缺点：但其选择性也较小，对增生较快的正常组织如：骨髓、消化道黏膜等也呈毒性临床作用：抗代谢药物的作用各异，一般无交叉耐药性。同时抗代谢物抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗白血病，但对某些实体瘤也有效。,讲授人：叶发青,一、羟喜树碱,1、碱性较弱，不能与酸形成稳定的盐（喹啉N；内酰胺N）2、由于有酚羟基而溶于碱性水溶液3、喜树碱有较强细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌有较好疗效，但对泌尿系统毒性较大，主要为尿频、尿痛、尿血等。羟基喜树碱毒性比喜树碱低，都不溶于水。临床应用受到限制。4、作用机制：是拓朴异构酶的抑制剂，但并非由于抑制该酶催化活性。而是阻断酶与DNA反应最后一步，从而导致DNA断裂和细胞死亡,结构特点：1、A、B环为喹啉环2、C环为吡咯环3、D环为吡啶酮环4、E环为-羟基内酯环5、分子中有一个手性碳原子，天然喜树碱为右旋,讲授人：叶发青,二、盐酸多柔比星,蒽醌类构效关系,讲授人：叶发青,蒽醌类构效关系,讲授人：叶发青,一、放线菌素,作用机制,作用机制说明,讲授人：叶发青,作用机制说明,1、特点：放线菌素D（Dactinomycin D）与DNA结合能力很强，但结合的方式是可逆的。2、原理：抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。3、结合方式：放线菌素D与DNA结合的方式可能是通过其母核吩恶嗪酮嵌入DNA的碱基之间，和碱基对形成氢键，而其肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内,讲授人：叶发青,放线菌素D作用机制,大沟、小沟的概念,大沟、小沟结构图,大沟与小沟模型,讲授人：叶发青,大沟与小沟模型,讲授人：叶发青,大沟、小沟结构图,讲授人：叶发青,大沟、小沟的概念,关于DNA双螺旋上的大沟和小沟：1、双螺旋结构上存在着两条凹沟，与脱氧核糖磷酸骨架平行。2、较深的沟称为大沟（major groove）3、较浅的沟称为小沟(minor groove)。4、这些沟状结构与蛋白质和DNA的识别及结合有关，通过这样的相互作用，实现对基因表 达的调控。,讲授人：叶发青,2、嘌呤类与叶酸类抗代谢物,讲授人：叶发青,1、嘧啶类抗代谢物,讲授人：叶发青,核苷酸与脱氧核苷酸,核糖与脱氧核糖,碱基,讲授人：叶发青,核糖与脱氧核糖,讲授人：叶发青,碱基,讲授人：叶发青,顺铂,一、化学性质：1、在室温条件，对光和空气稳定2、高温不稳定，加热170时转变为反式（溶解度降低，颜色发生变化）。270时分解为铂3、水溶液不稳定，水解和转化为的反式二、作用机制：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂三、构效关系（顺铂）四、类似物,化学名(Z)-二氨二氯铂,顺铂的命名,讲授人：叶发青,四、类似物,讲授人：叶发青,三、构效关系（顺铂）,单齿配体：一个配体中只有一个配位原子。多齿配体：一个配体中有两个或两个以上的配位原子,讲授人：叶发青,二、作用机制,讲授人：叶发青,3、水溶液不稳定，水解和转化为的反式,讲授人：叶发青,配合物的几何异构体,化学组成相同的配合物由于不同配体在空间的排列位置不同组成的异构体称为几何异构体。,Pt(NH3)2Cl2的两种几何异构体,Pt,Cl,Cl,H3N,H3N,Pt,Cl,H3N,H3N,Cl,cis-Pt(NH3)2Cl2(橙黄色),trans-Pt(NH3)2Cl2(亮黄色),相同配体处于相邻位置的称为顺式; 处于对角位置的称为反式。,dsp2杂化,顺铂的命名,讲授人：叶发青,塞替派,1，1，1-硫次膦基三氮啶1，1，1- Phosphinothioylidynetrisaziridine,一、设计原理：乙撑亚胺基团为活性基团；N引入吸电子基，以降低乙撑亚胺基团反应性，达到降低毒性的目的二、作用机制：在和DNA作用时，氮杂丙基分别与核甘酸中腺嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N烷基化，生成Thiotepa-DNA烷基化产物。三、性质：脂溶性大；对酸不稳定；不能口服，前药四：临床作用：主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。是治疗膀胱癌首选药物。五、类似物（TEM，HMM）,讲授人：叶发青,五、类似物（TEM，HMM）,讲授人：叶发青,三、塞替派的性质,性质：1、脂溶性大（含有体积较大的硫代磷酰基）2、对酸不稳定，不能口服3、胃肠道吸收差，须静脉注射给药,讲授人：叶发青,盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride）,一、盐酸氮芥来源、结构特点二、盐酸氮芥作用机制三、盐酸氮芥化学性质四、盐酸氮芥结构修饰,讲授人：叶发青,四、盐酸氮芥结构修饰,Chlorambucil主要治疗慢性淋巴白血病。口服给药Melphalan又称溶肉瘤素，术后联合用药的口服药物，对卵巢、乳房癌、淋巴肉瘤有较好疗效,引入苯环后作用机制,讲授人：叶发青,引入苯环后作用机制,讲授人：叶发青,三、盐酸氮芥化学性质,讲授人：叶发青,二、盐酸氮芥作用机制,乙撑亚胺离子具有高度活泼性，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用,讲授人：叶发青,一、盐酸氮芥来源、结构特点,讲授人：叶发青,烷化剂作用机制,烷化剂（Alkylating Agents）：也称生物烷化剂：在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团（如氨基等）发生共价结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂。生物烷化剂属于细胞毒类药物,讲授人：叶发青,叶酸类抗代谢物（甲氨蝶呤）,橙黄色结晶性粉末二氢叶酸还原酶抑制剂，叶酸的拮抗剂分子中有手性碳原子具旋光性主要用于治疗急性白血病 ,绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎强酸溶液中不稳定，酰胺基会水解，生成谷氨酸和喋呤酸而失去活性,甲氨蝶呤习题,甲氨喋呤结构特点,讲授人：叶发青,甲氨喋呤结构特点,讲授人：叶发青,67. 下列哪些叙述与甲氨蝶呤 (ABCDE)A. 为橙黄色结晶性粉末B. 为二氢叶酸还原酶抑制剂C. 为叶酸的拮抗剂D. 分子中有手性碳原子具旋光性E. 主要用于治疗急性白血病 ,绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎,甲氨蝶呤习题,讲授人：叶发青,嘌呤类抗代谢物（巯嘌呤）,1、用于治疗急性白血病等2、腺嘌呤6-位氨基以巯基取代得巯嘌呤3、水溶性较差4、磺硫嘌呤钠R-S-SO3Na（又称：溶癌呤）水溶性好，是巯嘌呤前体药物（为克服6-MP水溶性差而合成的）5、作用机制为抑制腺酰琥珀酸合成酶、阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸,巯嘌呤习题,黄嘌呤结构,讲授人：叶发青,黄嘌呤结构,讲授人：叶发青,1. 下列叙述中哪项与巯嘌呤不符 (B)A. 磺硫嘌呤钠为其前体药物B、 用于治疗头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌等C、 为黄嘌呤6-位羟基以巯基取代的化合物D. 水溶性较差E. 作用机制为抑制腺酰琥珀酸合成酶、阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸,巯嘌呤习题,讲授人：叶发青,嘧啶类:氟尿嘧啶,嘧啶类抗代谢物习题,5-FU化学性质,5-FU作用机制,讲授人：叶发青,5-FU作用机制,讲授人：叶发青,5-FU化学性质,讲授人：叶发青,嘧啶类抗代谢物习题,13. 与下列化学名不相符的叙述为 (E)5- 氟 -2,4(1H,3H)- 嘧啶二酮A. 含有两个氮原子有两个 pkaB. 固体及水溶液都很稳定C .在亚硫酸钠水溶液中较不稳定D. 为抗代谢类抗肿瘤药 , 是治疗实体瘤的首选药E. 药品名为卡莫氟15. 下列叙述中与阿糖胞苷不符的是 (C)A. 其作用机制为抑制 DNA 多聚酶 , 少量掺入 DNA 的合成B、在体内容易被胞嘧啶脱氨酶脱氨失效 C. 用于治疗实体瘤D. 为胞嘧啶与阿拉伯糖形成的E. 具右旋光性 , 盐酸盐可溶于水,讲授人：叶发青,白消安,一、作用机制：1、实质：亲核性取代反应2、可以和 DNA 分子中鸟嘌呤核苷酸的N7 烷基化产生交联3、与巯基反应。可以和氨基酸及蛋白质的巯基（SH）反应 ，从分子中除去S原子二、化学性质：氢氧化钠加热产生似乙醚样特臭（四氢呋喃）三、代谢与作用： 口服吸收好，吸收后迅速分布到组织中，在体内代谢为甲磺酸 。主要用于治疗慢性粒细胞白血病；具有消化道反应及骨髓抑制,白消安习题,化学名为 1,4- 丁二醇二甲磺酸酯1,4-Butanediol dimethanesulfonate esters又称：马利兰,讲授人：叶发青,达卡巴嗪,1、化学名：5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-1H-咪唑-4-甲酰胺 5-（3，3-Dimethyl-1-triazenyl）-1H-imidazole-4-carboxamide(简称：DTIC)2、碱性棕红色粉末，遇热分解，遇酸和光不稳定3、作用机制：在体内经代谢转化后产生具有烷基化活性产物，甲基叠氮离子，使核酸鸟嘌呤的N-位发生甲基化4、构效关系：A：若用苯环或其它杂环取代结构中的咪唑环，对其抗肿瘤活性无影响B：三氮烯氮原子上至少有一个甲基才有抗肿瘤活性。若二个甲基全被取代后，抗肿瘤活性丧失。,讲授人：叶发青,二、白消安的化学性质,氢氧化钠加热产生似乙醚样特臭（四氢呋喃）,讲授人：叶发青,3、与巯基反应,可以与氨基酸、蛋白质中SH反应以半胱氨酸为例生成环硫化合物、体内分解为四氢噻吩和2-氨基丙烯酸,讲授人：叶发青,1、实质：亲核性取代反应,讲授人：叶发青,白消安习题,66. 下列叙述中哪些项与白消安相符 (BCE)A. 属于抗代谢类药物B.磺酸酯类烷化剂 C、磺 酸酯为离去基团 D. 属于多元醇类烷化剂E. 在体内代谢为甲磺酸10. 下列叙述中哪项与白消安不符 (E)A.加氢氧化钠加热产生似乙醚样特臭B. 可以和 DNA 分子中鸟嘌呤核苷酸的N7 烷基化产生交联C.可以和氨基酸及蛋白质的巯基反应 D. 化学名为 1,4- 丁二醇二甲磺酸酯E. 具脂溶性易于透过血脑屏障 , 适用于脑瘤及中枢神经系统肿瘤,讲授人：叶发青,卡莫司汀,特点：有较强的亲脂性;适用于脑瘤 （两个亲脂性强的-氯乙基）化学性质：亚硝基脲药物在酸性和碱性溶液中稳定性差，分解时可放出氮气和二氧化碳作用机制：与DNA烷基化；形成DNA链间的交联产物类似物：司莫司汀，链佐星、氯脲霉素,1,3- 双 (- 氯乙基 )-1-亚硝基脲 结构特点： -氯乙基亚硝基脲,卡莫司汀习题,讲授人：叶发青,卡莫司汀类似物,讲授人：叶发青,卡莫司汀作用机制,直接与DNA相作用,从而影响或破坏DNA结构和功能,使DNA在细胞增生过程中不能发挥作用.,DNA间交联产物,讲授人：叶发青,DNA间交联产物,讲授人：叶发青,卡莫司汀习题,62. 下列各项中哪些与卡莫司汀相符 (ABCD)A. 含有 N- 氯乙基活性基团B. 具有烷化剂的作用C. 属于亚硝基脲类D. 脂溶性较大E. 是根据前药原理设计的9. 卡莫司汀与下列叙述中的哪项相符 (C)A. 化学名为 1,3- 双 (- 氯乙基 )-2-亚硝基脲B. 属氮芥类 : 烷化剂C .有较强的亲脂性适用于脑瘤D. 水解后再脱水可生成四氢呋喃E. 为治疗实体瘤的首选药物,讲授人：叶发青,环磷酰胺,为根据前药原理设计的化合物 , 但实际上是生物前体药物可溶于水 , 在水溶液中不稳定，体内经代谢致活后具有烷化剂的作用 活化：环磷酰胺在体外无效，只有进入体内经活化才能发挥作用，活化部位是肝脏而不是肿瘤组织，代谢：在体内经代谢活化 , 在肝脏被氧化生成4-羟基环磷酰胺，进一步氧化成无毒的4-羰基环磷酰胺；也可经互变异构生成开环的醛基化合物，进一步氧化成无毒羧酸化合物在肿瘤组织内生成具有烷化作用的化合物为磷酰氮芥 , 去甲氮芥 , 丙烯醛,P-N,N 一双 ( -氯乙基 )-1 一氧-3- 氮 -2- 磷杂环己烷 -P- 氧化物,环磷酰胺习题,环磷酰胺代谢,讲授人：叶发青,环磷酰胺代谢,讲授人：叶发青,环磷酰胺习题,2. 环磷酰胺在体内经代谢活化 , 在肿瘤组织内生成具有烷化作