肾上腺皮质激素类药物.ppt

第三十五章肾上腺皮质激素类药物,中国药科大学中药药理教研室陈刚领,2,大纲要求,1、了解：糖皮质激素的生理效应。熟悉用药原则及方法，避免滥用。2、掌握：掌握其药理作用、临床应用、不良反应及用药注意。,3,讲授目录,概述第一节糖皮质激素第二节盐皮质激素第三节促皮质素及皮质激素抑制药复习题,4,概述,皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。激素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。调节机体的主要物质代谢；调控机体器官的发育和功能；参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；,5,球状带（盐皮质激素）,束状带（糖皮质激素）,网状带（性激素）,概述,6,：基本结构为甾核。共同的结构特点：）C3上有酮基，C20上有羰基，4-5的双键，这些结构为保持生理活性所必须。）糖皮质激素的环C17上有羟基；C11上有氧（可的松）或羟基（氢化可的松）；）盐皮质素C17位上无羟基及环的C11上无氧。）C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；,构效关系：,概述,7,第一节糖皮质激素,口服、注射均吸收快而完全。持812h。入血后约90%与质激素转运蛋白结合。人工合成品较少结合（约70%），作用较强。肝、肾疾病结合少游离型药物，作用。灭活、排泄，t1/2；严重肝功不全宜用氢化可的松或泼尼松龙。,【体内过程】,8,【糖皮质激素分类】,1短效：氢化可的松，可的松（转化成前者才生效）。,3长效：地塞米松，倍他米松，口服易吸收，与血浆蛋白大部分成结合状态，在肝转化从肾排出。,2中效：氢化泼尼松（强的松龙），泼尼松（强的松）（转化成前者才生效）甲泼尼龙，曲安西龙（去炎松）,第一节糖皮质激素,9,表35-1常用糖皮质激素类药比较表,第一节糖皮质激素,10,药理作用及作用机制：,第一节糖皮质激素,1、对物质代谢的影响,2、允许作用,3、抗炎作用,4、免疫抑制与抗过敏作用,5、抗休克作用,6、其他作用,11,第一节糖皮质激素,【临床应用】1、严重感染或炎症（1）适用于伴有毒血症的感染，如中毒性菌痢，暴发型脑膜炎，中毒性肺炎，急性粟粒性结核等。在足量有效抗菌药前提下使用。（2）病毒感染一般不用激素，但对严重传染性肝炎，流行性腮腺炎，麻疹，乙脑等也有缓解症状作用。（3）防止某些炎症后遗症：重要器官的炎症如脑膜炎，脑炎，心包炎，风心，骨膜炎等以及烧伤后疤痕萎缩，过敏性疾病。,12,3自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（1）自身免疫性疾病：风湿热，风湿和类风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，结节性动脉周围炎，肾病综合症，以及异体器官移植等，一般采用综合疗法。对多发性皮肌炎，糖皮质激素为首选药。,【临床应用】,第一节糖皮质激素,多发性皮肌炎,红斑狼疮-上肢红斑,13,第一节糖皮质激素,（2）过敏性疾病：荨麻疹。（3）器官移植排斥反应：3、抗休克治疗,【临床应用】,感染性休克：在有效抗菌素下，早、短、大剂量使用，见效即停药，后停抗菌素。过敏性休克：次选，与首选药肾上腺素合用。心源性休克：结合病因治疗。低血容量休克：补液，输血后超大剂量使用。,14,4、血液病：粒细胞减少症，急淋，再障，血小板症，过敏性紫癜等，停药后复发。5、局部应用（1）眼科：结膜炎，虹膜炎等（2）皮肤科：接触性皮炎，湿疹，牛皮癣等。6、替代治疗：用于急慢性皮质功能减退症，脑垂体前叶功能或肾上腺次全切除术后作替代治疗。,第一节糖皮质激素,【临床应用】,15,（3）类肾上腺皮质功能亢进综合症：满月脸，水牛背，高血压，低血钾；,【不良反应】,（2）诱发或感染,1长期大量应用引起的不良反应：,第一节糖皮质激素,（1）消化系统症状：诱发或溃疡；,（4）心血管：高血压，动脉粥样硬化；,（5）骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合缓慢；,16,（7）精神失常，精神病或癫痫病史禁用；,（6）糖尿病,【不良反应】,第一节糖皮质激素,17,（1）医源性肾上腺皮质功能不全，由于外源性糖皮质激素反馈抑制ACTH分泌，引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。防止方法：停药须经缓慢的减量过程，不可骤然停药。,（2）反跳现象：突然停药或减量过快而致，原病复发或恶化。,2停药反应,【不良反应】,第一节糖皮质激素,18,【禁忌症】严重高血压、骨折或创伤恢复期、糖尿病、溃疡病、角膜溃疡、孕妇、抗菌素不能控制的感染、精神病、癫痫等。,第一节糖皮质激素,19,【用法与疗程】,1大剂量突击疗法：严重感染及各种休克；,2一般剂量长期疗法：自身免疫性疾病（肾病综合症、结缔组织病、顽固支气管哮喘）；炎症后遗症（中心性视网膜炎）。,第一节糖皮质激素,20,4隔日疗法：将两日量一次给予。优点：按激素昼夜分泌节律，对垂体肾上腺皮质轴无影响。,3小剂量替代疗法：肾上腺皮质全切、次切，垂体前叶功能等。,【用法与疗程】,第一节糖皮质激素,21,五增血糖、蛋白分解、胃酸、RBC、血小板；四抗抗炎、抗过敏、抗免疫、抗休克；三减淋巴细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞；一怪向心性肥胖。,糖皮质激素的作用广泛而复杂,第一节糖皮质激素,22,第二节盐皮质激素,盐皮质激素主要有醛固酮和去氧皮质酮两种、对维持机体正常的水、电解质代谢起着重要作用。,23,第三节促皮质素及皮质激素抑制药,一、促皮质激素：ACTH应用：1.防皮质功能不全。2.诊断腺垂体一皮质功能水平皮质激素抑制药米托坦：Mitotane能选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗,24,复习题,1.糖皮质激素的主要药理作用有哪些？2.简述糖皮质激素的抗炎机理。3.长期应用糖皮质激素主要引起哪些代谢紊乱？临床主要表现有哪些？4.糖皮质激素的不良反应主要有哪些？,25,1、对物质代谢的影响,（1）糖代谢,（2）蛋白质代谢,（3）脂肪代谢,（4）核酸代谢,（5）水和电解质代谢,26,糖异生，肝糖原的贮存。外周组织对糖的摄取利用血糖。葡糖糖分解为CO2的氧化过程，血糖来源。,（）糖代谢,1、对物质代谢的影响,27,肝外组织（特别是肌肉）的蛋白分解、抑制合成氨基酸入肝糖异生原料。糖皮质激素分泌蛋白质分解增强，合成减少生长停滞、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩及创口愈合延迟等。,（2）对蛋白质代谢：,1、对物质代谢的影响,28,（3）对脂肪代谢：脂肪分解脂肪重新分布“向中性肥胖”,（4）水盐代谢类似醛固酮作用,1、对物质代谢的影响,29,1、对物质代谢的影响,30,1、对物质代谢的影响,31,2、允许作用,糖皮质激素对有些组织细胞无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造条件，称为允许作用（permissiveaction）。譬如，糖皮质激素并不能直接收缩血管，但，必须有少量的糖皮质激素存在，儿茶酚胺的缩血管作用才能表现出来。,32,具有强大的抗炎作用，对各种原因引起的炎症都有抑制作用。,炎症早期:改善红、肿、热、痛等症状；炎症后期:防止粘连和疤痕形成。机体防御功能:可致感染扩散，阻碍创口愈合。,3、抗炎作用,33,3、抗炎作用,GR结构：800个AA残基构成的多肽链非激活状态时：GR与热休克蛋白HSP90、HSP70、免疫亲和素-复合物，不能进入胞核。与配体结合才可进入胞核与DNA结合。,GCS+GR(胞质中),胞核,改变功能蛋白合成,效应,抗炎作用的基本机制是基因效应。,【抗炎机理】,34,3、抗炎作用,GCS和GR结合及核移位：GCS与GR结合-GR构型改变-与热休克蛋白及免疫亲和素解离-复合物进入胞核；调节基因转录：GR在核内以二聚体形式存在-与糖皮质激素反应成分的特异DNA序列结合-诱导或抑制基因转录-影响mRNA及功能蛋白的合成。,35,3、抗炎作用,36,3、抗炎作用,37,(1)抑制磷酸酶A2的活性，使炎致物质如PG、白三稀等炎症因子合成，炎症部位毛细血管扩张与渗出。,（2）抑制细胞因子：如肿瘤坏死因子（TNF2），巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF），白介素I,IL3，IL4，IL5，IL6，IL8等的生成。,3、抗炎作用,(3)抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞移行至炎症区炎症浸润。,38,（4）抑制一氧化氮合成酶（NOS），NOS生成炎症部位渗出、水肿、组织损伤。,(6)抑制成纤维细胞的DNA合成，肉芽增生粘连、疤痕形成。,(5)稳定溶酶体膜蛋白水解酶类释放，组胺等致炎物质释放，炎症反应。,3、抗炎作用,39,4、免疫抑制与抗过敏作用,对细胞和体液免疫均抑制，对细胞免疫抑制作用更强。抑制免疫反应多个环节：,（1）抑制巨噬细胞对抗原的处理；,（2）干扰淋巴细胞的识别及阻断免疫母细胞的增殖；,（3)致敏淋巴细胞解体；,（4）干扰体液免疫；,（5）消除免疫反应所致的炎症反应,（）糖皮质激素减少过敏介质的生成，抑制因过敏反应而产生的病理变化。,40,常用于严重性休克，特别是感染中毒性休克的治疗。通过：（1）改善休克状态：抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤。（2）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。（3）扩张痉挛收缩的收缩血管和兴奋心脏