肺部真菌感染的治疗.ppt

老年肺部真菌感染（病）临床治疗实践,复旦大学附属华东医院瞿介明教授,肺部真菌感染的治疗,肺部真菌感染的定义、流行病学及病原学肺部真菌感染的诊断标准肺部真菌感染的治疗,侵袭性真菌感染的定义,侵袭性真菌感染是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用,肺部真菌感染的定义,侵袭性肺部真菌感染（病）invasivepulmonaryfungalinfections（diseases）,IPFI，IPFD支气管肺部真菌感染不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变真菌寄生：慢性肺部疾病、免疫功能正常者痰液真菌培养阳性大多为真菌在呼吸道寄生,或称为定植过敏：真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作如变应性支气管肺曲霉病,肺部真菌感染的分类,原发性免疫功能正常有或无临床症状的肺部真菌感染继发性伴有宿主因素和(或)免疫功能受损的肺部真菌感染临床上较为常见,肺部真菌感染的流行病学,院内真菌感染发病率逐年上升,肺部真菌感染的流行病学,院内真菌感染的易感因素（李从荣等统计）,肺部真菌感染的流行病学,高危人群逐年增加白血病等恶性血液疾病获得性免疫缺陷综合征骨髓干细胞移植实体器官移植癌症放疗化疗广谱抗菌药物长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂广泛应用,侵袭性肺部真菌感染的病原学,引起IPFI常见的真菌念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌(主要指毛霉)肺孢子菌,肺部真菌感染的流行病学,肺部真菌感染的诊断标准,侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)，中国实用内科杂志，2006，26（21）：1748-51,宿主因素,宿主因素:外周血中性粒细胞减少,中性粒细胞计数10d体温38或10d);之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗;有侵袭性真菌感染病史;患有艾滋病;存在移植物抗宿主病的症状和体征;持续应用类固醇激素3周以上;有慢性基础疾病或外伤、手术后长期住ICU、长期使用机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。,临床特征,肺部感染临床特征:主要特征:(1)侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为:早期出现胸膜下密度增高的结节实变影,数天后病灶周围可出现晕轮征,1015d后肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影或新月征。(2)肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为:两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象,伴有低氧血症。次要特征:(1)肺部感染的症状和体征。(2)影像学出现新的肺部浸润影。(3)持续发热96h,经积极的抗菌治疗无效。,微生物学检查,微生物学检查:(1)合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌)(2)支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性。(3)合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性。(4)支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。(5)血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM)检测(ELISA法)连续2次阳性。(6)血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖抗原(G试验)连续2次阳性。(7)血液、胸液标本隐球菌抗原阳性,侵袭性肺部真菌感染的临床处理程序,侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)，中国实用内科杂志，2006，26（21）：1748-51,肺部真菌病的治疗,抗真菌药物简介肺部真菌感染的抗真菌药物治疗肺部真菌感染的综合治疗,抗真菌药物的分类及作用机制,大环多烯类丙烯胺类唑类棘白菌素类其他类,大环多烯类,作用机制:与真菌细胞膜中特有的脂质麦角固醇结合,膜屏障功能受损,细胞内重物质外漏,破坏细胞的正常代谢而抑制生长干扰细胞膜的通透性不可逆抑制膜上ATP酶的功能氧化损伤免疫调节作用,大环多烯类,主要药物:两性霉素B两性霉素B的新剂型两性霉素B脂质体:AmB包裹在含磷脂的脂质微粒两性霉素B脂质复合物(ABLC):AmB与磷脂复合构成带状结构两性霉素B胶体分散剂(ABCD):AmB与胆固醇硫酸酯结合形成小脂质片状物制霉菌素,丙烯胺类,作用机制:特异性抑制麦角固醇合成的关键酶角鲨烯环氧化酶，阻止麦角固醇合成，角鲨烯堆积于膜内，致胞膜脆性增加而破裂，细胞死亡。主要药物：特比萘芬,唑类,作用机制：通过对细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14-去甲基酶的作用，有效地抑制了麦角固醇的合成，致甲基化的固醇堆积抑制细胞色素氧化酶与过氧化物酶与其他生物靶位结合，抑制脂肪酸脱氢酶直接干扰细胞膜的屏蔽功能抑制呼吸链和氧化酶系，致有毒性的过氧化物在真菌体内积蓄等,唑类,主要药物：咪唑类：咪康唑，酮康唑，外用治疗浅部真菌感染三唑类：伊曲康唑，氟康唑，伏立康唑，沙康唑（R-66905），ravuconazole（ER-30346）,棘白素类,作用机制：抑制-(1,3)-D-葡萄糖合成，破坏真菌细胞壁的完整和渗透平衡，达到溶胞作用哺乳动物的细胞缺乏细胞壁和1,3-D-葡聚糖的合成酶,对真菌细胞具有较高特异性,能迅速杀灭真菌,而对人体正常细胞影响不大主要药物：卡泊芬净(Cancidas)，米卡芬净，阿尼芬净,其他类,灰黄霉素：竞争性干扰真菌DNA合成，用于皮肤癣菌病5-氟胞嘧啶（5-FC）：转运到真菌细胞内，在胞嘧啶脱氨酶作用下成具代谢作用的5-FU，取代真菌RNA上的脲嘧啶，干扰或抑制蛋白质和氨基酸的合成。多与AmB联合应用。,临床常用抗真菌药物抗菌谱,肺部真菌感染的治疗,预防治疗Prophylaxis经验治疗Empiricaltherapy临床诊断治疗Preemptivetherapy确诊治疗Targetedtherapy,预防治疗核心依据,异基因干细胞移植患者感染双峰模式：早高峰：移植物植入前3周与粒细胞缺乏、免疫抑制及黏膜损伤等因素相关致病真菌：念珠菌属与曲霉菌属晚高峰：移植物植入3个月左右与移植物抗宿主反应及其处理相关致病真菌：曲霉菌属,预防治疗临床实践,氟康唑伊曲康唑米卡芬净其他抗真菌药物：两性霉素B脂质体，SMZ-TMP,预防治疗氟康唑,应用于侵袭性念珠菌病的预防氟康唑：400mg/d口服或静脉应用对非白念珠菌和曲霉等真菌活性较差长期预防用药易导致耐药真菌的产生,预防治疗氟康唑,针对氟康唑预防性治疗的临床试验1992年Goodman等1995年Slavin等1999年Winston等,GoodmanJL,WinstonDJ,GreefieldRA,etal.Acontrolledtrialoffluconazoletopreventfungalinfectionsinpatientsundergoingbonemarrowtransplantation.NEnglJMed,1992,326(13):845-851SlavinMA,OsborneB,AdamsR,etal.Efficacyandsafetyoffluconazoleprophylaxisforfungalinfectionsaftermarrowtransplantationaprospective,randomized,double2blindstudy.JInfectDis,1995,171(6):1545-1552KandaY,YamamotoR,ChizukaA,etal.Prophylacticactionoforalfluconazoleagainstfungalinfectioninneutropenicpatients:ameta2analysisof16randomized,controlledtrials.Cancer,2000,89(7):1611-1625,氟康唑预防组与对照组系统性真菌感染发病率,P0.005,氟康唑与对照组真菌所致死亡率,P0.005,预防治疗伊曲康唑,应用于念珠菌、曲霉菌的预防用法及用量：伊曲康唑口服液（400mg/d）分2次口服伊曲康唑（200mg/d)静脉滴注注意造血干细胞移植患者出现胃肠道不适注意与环磷酰胺、长春新碱、环孢素间相互作用,预防治疗伊曲康唑,针对预防性应用伊曲康唑的研究2003年Winston等2003年Sharpe等2003年Glasmacher等预防性应用伊曲康唑的meta分析,预防治疗伊曲康唑,Winton等比较移植后预防用药伊曲康唑组和氟康唑组100天后的效果伊曲康唑组:d1-d2:400mg/dd3-d14:200mg/d静滴;后改400mg/d口服氟康唑组:400mg/d静滴或口服多元回归分析:OR=0.3(p=0.02),伊曲康唑的预防与真菌感染减少密切相关,WinstonDJ,MaziarzRT,ChandrasekarPH,etal.Intravenousandoralitraconazoleversusintravenousandoralfluconazoleforlong-termantifungalprophylaxisinallogeneichematopoieticstem-celltransplantrecipients.Amulticenter,randomizedtrial.AnnInternMed,2003,138(9):705-713,氟康唑与伊曲康唑预防性治疗后真菌感染的发病率与相关死亡率,*p=0.01$p=0.13,WinstonDJ,MaziarzRT,ChandrasekarPH,etal.Intravenousandoralitraconazoleversusintravenousandoralfluconazoleforlong-termantifungalprophylaxisinallogeneichematopoieticstem-celltransplantrecipients.Amulticenter,randomizedtrial.AnnInternMed,2003,138(9):705-713,预防治疗伊曲康唑,2003年Sharpe双盲随机对照试验入选病例：71例疗程8周用法及用量：5mg/kg*d,SharpeMD,GhentC,GrantD,etal.Efficacyandsafetyofitraconazoleprophylaxisforfungalinfectionsafterorthotopiclivertransplantation:aprospective,randomized,double-blindstudy.Transplantation,2003,76(6):977-983,2003年Sharpe双盲随机对照试验,p=0.04,SharpeMD,GhentC,GrantD,etal.Efficacyandsafetyofitraconazoleprophylaxisforfungalinfectionsafterorthotopiclivertransplantation:aprospective,randomized,double-blindstudy.Transplantation,2003,76(6):977-983,2003年Glasmacher等Meta分析,对13个有关血液系统疾病应用伊曲康唑预防治疗的随机对照试验进行系统资料分析病例总数达3597例,GlasmacherA,PrenticeA,GorschluterM,etal.Itraconazolepreventsinvasivefungalinfectionsinneutropenicpatientstreatedforhematologicmalignancies:evidencefromameta2analysisof3597patients.JClinOncol,2003,21(24):4615-4626,预防用药后侵袭性霉菌感染患病率显著下降,预防用药后侵袭性酵母菌感染患病率显著下降,预防用药后侵袭性曲菌感染患病率下降，但与对照组无显著性差异,预防用药呈量-效关系,预防治疗米卡芬净,2004年vanBurik等多中心双盲随机对照试验882例自体或异基因造血干细胞移植患者用法及用量：米卡芬净组：50mg/d或1mg/kg*d（体重50kg）氟康唑组：400mg/d或8mg/kg*d（体重50kg）总体有效率：米卡芬净组优于氟康唑组（p=0.03,95%CI0.9%-12%）,VanBurikJH,RatanatharathornV,StepanDE,etal.Micafunginversusfluconazoleforprophylaxisagainstinvasivefungalinfectionsduringneutropeniainpatientsundergoinghematopoieticstemcelltransplantation.ClinInfectDis,2004,39(10):1407-1416,预防治疗肺孢子菌肺炎,肺孢子菌肺炎（PCP）CD4细胞绝对计数0.2*109/L未进行SMZ-TMP预防治疗发生PCP的机会是进行预防治疗者的9倍长期预防用药PCP发生率低建议：CD4细胞绝对计数0.2*109/L，SMZ-TMP（磺胺甲噁唑400mg，甲氧苄啶80mg），1-2次/天，2片/次,预防治疗其他抗真菌药物,两性霉素B脂质体静脉及特定的雾化吸入制剂伏立康唑卡泊芬净,MattiuzziGN,KantarjianH,FaderlS,etal.AmphotericinBlipidcomplexasprophylaxisofinvasivefungalinfectionsinpatientswithacutemyelogenousleukemiaandmyelodysplasticsyndromeundergoinginductionchemotherapy.Cancer,2004,100(3):581-589MonforteV,GavaldaJ,RomanA,etal.Pharmacokineticsandefficacyofnebulizedambisome(N2LAB)inlungtransplantation(LT).Programandabstractsofthe44thInterscienceConferenceofAntimicrobialAgentsandChemotherapy;October302November2,2004;Washington,DC.AbstractM21042UllmannAJ,LiptonJH,VesoleDH,etal.Posaconazole(POS)vsfluconazole(FLU)forprophylaxisofinvasivefungalinfections(IFIs)inallogeneichematopoieticstemcelltransplant(HSCT)recipientswithgraft2versus2hostdisease(GVHD):resultsofamulticentertrial.Programandabstractsofthe45thInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChenmotherapy;December16219,2005;Washington,DC.AbstractM2716SiwekGT,PfallerMA,PolgreenPM,etal.Incidenceofinvasiveaspergillosisamongallogeneichematopoieticstemcelltransplantpatientsreceivingvoricanazoleprophylaxis.DiagnMicrobiolInfectDis,2006,55(3):209-212MattiuzziGN,AlvaradoG,GilesFJ,etal.Open2label,randomizedcommparisonofitraconazoleversuscaspofunginforprophylaxisinpatientswithhematologicmalignancies.AntimicrobAgentsChemother,2006,50(1):143-147,预防治疗推荐方案,艾滋病患者外周血CD4+15岁FDA首次批准抗真菌药物的临床经验治疗两性霉素B是经验治疗的“金标准”,经验治疗氟康唑,2000年Winstone等应用氟康唑(400mg/d静滴,1次/d)经验性治疗158例受试者,对照组159例接受两性霉素B(0.5mg/kgd)治疗2组受试者约84%为急性白血病和骨髓移植患者,WinstonDJ,HathornJW,SchusterMG,etal.Amulticenter,randomizedtrialoffluconazoleversusamphotericinBforempiricantifungaltherapyoffebrileneutropenicpatientswithcancer.AmJMed,2000,108(4):282-289,经验治疗氟康唑,WinstonDJ,HathornJW,SchusterMG,etal.Amulticenter,randomizedtrialoffluconazoleversusamphotericinBforempiricantifungaltherapyoffebrileneutropenicpatientswithcancer.AmJMed,2000,108(4):282-289,经验治疗卡泊芬净,2004年Walsh等主持的一项26个国家116个中心参加的大规模双盲随机对照试验入选病例：94.2%为血液系统恶性肿瘤患者卡泊芬净组：556例，首剂70mg，次日起50mg/d，静滴两性霉素B脂质体组：539例，3mg/kgd，静滴,WalshTJ,TepplerH,DonowitzGR,etal.CaspofunginversusliposomalamphotericinBforempiricalantifungaltherapyinpatientswithpersistentfeverandneutropenia.NEnglJMed,2004,351(14):1391-1402,经验治疗卡泊芬净,WalshTJ,TepplerH,DonowitzGR,etal.CaspofunginversusliposomalamphotericinBforempiricalantifungaltherapyinpatientswithpersistentfeverandneutropenia.NEnglJMed,2004,351(14):1391-1402,经验治疗其他药物,1999年Walsh等AmB脂质体与AmB2001年Boogaerts等伊曲康唑与AmB2002年Walsh等伏立康唑与AmB脂质体从循证角度，疗效没有明显优于传统的两性霉素B，但安全性均较前都有显著改善,WalshTJ,FinbergRW,ArndtC,etal.LiposomalamphotericinBforempiricaltherapyinpatientswithpersistentfeverandneutropenia.NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseasesMycosesStudyGroup.NEnglJMed,1999,340(10):764-771BoogaertsM,WinstonDJ,BowEJ,etal.IntravenousandoralintraconazoleversusamphotericinBdeoxycholateasempiricalantifungaltherapyforpersistentfeverinneutropenicpatientswithcancerwhoarereceivingbroad-spectrumantibacterialtherapy.Arandomized,controlledtrial.AmJMed,2001,135(6):412-422WalshTJ,PappasP,WinstonDJ,etal.VoriconazolecomparedwithliposomalamphotericinBforempiricalantifungaltherapyinpatientswithneutropeniaandpersistentfever.NEnglJMed,2002,346(4):225-234,经验治疗指征,符合临床拟诊条件：宿主条件临床特征,经验治疗推荐方案,应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物,临床诊断治疗,又称先发治疗（pre-emptivetherapy）基于如肺部高分辨CT的早期特征性改变、血清曲霉特异性抗原、血清真菌特异性抗原、PCR等分子生物学方法的特异性检测,临床诊断治疗临床实践,2005年Maertens等对136例次血液系统肿瘤或干细胞移植后出现持续粒细胞缺乏患者进行前瞻性研究，117例次出现发热，经合适的抗菌药物治疗后，仍有30例次患者持续发热，11例次热退后再度发热。41例未予抗真菌药物治疗，进行GM试验、肺部高分辨CT、BAL真菌培养。GM试验2次阳性、肺部CT有特征性改变、BAL培养真菌阳性者接受抗真菌药物治疗结果：所有曲霉感染均在接受治疗范围内，仅1例接合菌感染未接受。,MaertensJ,TheunissenK,VerhoefG,etal.Galactomannanandcomputedtomography-basedpreemptiveantifungaltherapyinneutropenicpatientsathighriskforinvasivefungalinfection:aprospectivefeasibilitystudy.ClinInfectDis,2005,41(9):1242-1250,临床诊断治疗,优点：减少经验性抗真菌药物的应用及其相关不良反应的发生，费用明显降低缺点：GM和BG试验有其局限性，不能检测出接合菌和隐球菌，也不能鉴定具体菌属和菌种,临床诊断治疗指征,符合临床诊断治疗条件：宿主因素临床特征微生物学检查,临床诊断治疗推荐方案,对存在有宿主因素的患者开展系统性连续监测包括每周2次胸部X线摄片CT扫描真菌培养真菌抗原检测。如发现阳性结果,按临床诊断IPFI,立即开始抗真菌治疗药物选择参考所检测到的真菌种类而定,确诊治疗,肺曲霉病肺毛霉病肺念珠菌病肺隐球菌病肺孢子菌病,肺曲霉病,过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）：急性期：泼尼松40-60mg/d稳定期：泼尼松0.5mg/(kgd),2周后改为隔日给药，持续2-3月，吸入性激素不能预防ABPA的急性加重糖皮质激素联合伊曲康唑,肺曲霉病,曲霉球（aspergilloma）：无症状或症状轻微者可进行医学观察有症状，不宜或拒绝手术可试用药物，AmB和伊曲康唑可用反复咯血或存在影响预后的危险因素时，手术切除肺功能不能而受手术，控制大咯血，支气管动脉栓塞,肺曲霉病,继发性肺曲霉病（IPA）：传统治疗为两性霉素B(或含脂制剂)目前通常选用伊曲康唑治疗危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗,肺毛霉菌,疾病特点：发生于有严重基础疾病，如白血病或恶性肿瘤接受抗生素、免疫抑制治疗的患者急性或亚急性起病，症状无特异性，病情严重，进展快病变部位的血管有血栓形成和梗死，伴有咯血及比较剧烈的胸痛暴发性起病者，易经血行播散疗效差死亡率极高,肺毛霉菌,原发病及对症治疗：1、立即控制糖尿病2、尽量避免使用广谱抗菌药物3、将免疫抑制剂、特别是糖皮质激素减至最小剂量4、加强全身支持治疗,肺毛霉菌,抗真菌治疗：1、尽早使用大剂量两性霉素B（1）常规给药方案：,AmB1-5mg无菌注射用水溶解5%GS100-250ml静滴,每日或隔日增加5mg直到1-1.5mg/(kgd),病情稳定或明显改善隔日给药一次剂量一般2-5g,肺毛霉菌,（2）快速递增法：,AmB1mg无菌注射用水溶解5%GS100ml静滴,数小时后用10-15mg静脉滴注,病情稳定或明显改善隔日给药一次剂量一般2-5g,每12小时增加1次