药理学——第十九章 镇痛药

第十九章 镇痛药,第一节 概述,疼痛概念：是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有精神和情绪的改变，以及心血管和呼吸方面的变化疼痛为一保护机制；症状；剧痛后果严重分类躯体痛：急性痛(锐痛)；慢性痛(钝痛)内脏痛神经性痛 主要递质谷氨酸和神经肽类(快递质)P物质(慢递质),概述,缓解疼痛的药物分类广义上包括麻醉性镇痛药阿片类镇痛药非麻醉性镇痛药解热镇痛抗炎药局部麻醉药对某些特殊疼痛有效药物(如卡马西平)某些抗抑郁药狭义上指阿片类镇痛药,概述,镇痛药(analgesics)指作用于中枢神经系统特定部位，在不影响患者意识状态下选择性地减轻或缓解疼痛，同时减轻疼痛引起的不愉快情绪的药物又称为阿片类镇痛药(opioid analgesics)或麻醉性镇痛药(narcotic analgesics)、成瘾性镇痛药(addictive analgesics)绝大多数被归入管制药品之列,概述,分类吗啡及其相关阿片受体激动药阿片受体部分激动药和激动-拮抗药其他镇痛药,第二节 吗啡及其相关阿片受体激动药,阿片(opium)罂粟科植物罂粟(papaver somniferum)未成熟蒴果浆汁的干燥物含20余种生物碱仅吗啡、可待因和罂粟碱有临床药用价值菲类生物碱吗啡 产生阿片样作用可待因 镇痛作用弱异喹啉类生物碱罂粟碱 松弛平滑肌、舒张血管,吗啡及其相关阿片受体激动药,吗啡(morphine)阿片中的主要生物碱，含量达10来源及化学结构的基本骨架是以A、B、C、D环构成的氢化菲核菲核环A与环C间有氧桥，环B与环D相稠合环A上的酚羟基和环C上的醇羟基有药理作用,吗啡及其相关阿片受体激动药,环A上酚羟基的氢被甲基取代 可待因环A和环C上的羟基均被甲氧基取代 蒂巴因 结构修饰 埃托啡(etorphine)叔胺氮上甲基被烯丙基取代 吗啡拮抗药：烯丙吗啡、纳洛酮破坏氧桥和17位无侧链 阿扑吗啡(apomorphine) 3位和6位羟基被取代 药动学改变,吗啡及其相关阿片受体激动药,体内过程 常(皮下、硬膜外或椎管内)注射给药；口服吸收快，但首关消除多游离型吗啡迅速分布全身，肺、肝、肾和脾浓度最高, 组织滞留时间短脂溶性低，仅少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用代谢物吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷有药理活性，其血药浓度和镇痛强度均高于吗啡， t1/2稍长与葡糖醛酸结合，主要以吗啡-6-葡糖醛酸的形式经肾排泄，少量乳汁排泄，可通过胎盘肾功能减退和老年患者易蓄积,吗啡及其相关阿片受体激动药,药理作用与各种亚型阿片受体结合，激动受体多种药理作用中枢神经系统镇痛镇静、致欣快抑制呼吸镇咳缩瞳其他中枢作用平滑肌：胃肠道、胆道等心血管系统：扩血管、模拟缺血预适应其它：如抑制免疫,吗啡及其相关阿片受体激动药,1 中枢神经系统(1)镇痛作用镇痛作用很强,持效46h；对各种疼痛均有效对持续性钝痛作用大于间断性锐痛，对组织损伤、炎症和肿瘤所致疼痛的效果优于神经性疼痛sc减轻或消除疼痛；椎管内注射节段性镇痛不影响意识和其他感觉机理：激动中枢神经系统特定部位的阿片受体,吗啡及其相关阿片受体激动药,(2)镇静、致欣快作用镇静改善疼痛等原因所致情绪反应，嗜睡、精神朦咙等提高对疼痛的耐受性引起欣快症(euphoria)：满足感(contentment)和飘然欲仙(well-being)等镇痛良效和强迫用药的重要原因致欣快作用对正处于疼痛折磨的病人明显机理：激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体中脑边缘叶的中脑腹侧背盖区-伏隔核多巴胺能神经通路与阿片肽/受体系统相互作用,吗啡及其相关阿片受体激动药,(3)抑制呼吸作用治疗量即抑制呼吸：使呼吸频率减慢(最明显)、潮气量和每分通气量减少，作用较持久；急性中毒时呼吸可至34次/min严重缺氧，与给药途径有关麻醉药、镇静催眠药、酒精等可加重之呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主因吗啡抑制呼吸的同时，不伴有对延髓心血管中枢的抑制，此与全麻药和其他中枢抑制药不同机制作用于呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性；抑制脑桥呼吸调节中枢,吗啡及其相关阿片受体激动药,(4)镇咳 作用作用很强，但易成瘾，以可待因代替直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失机理：激动延脑孤束核(参与咳嗽反射)的阿片受体(5) 缩瞳作用缩瞳，针尖样瞳孔为其中毒特征缩瞳作用无耐受性治疗量可降低(正常人和青光眼患者)眼内压机理 同中脑盖前核阿片受体结合，兴奋动眼神经缩瞳核,吗啡及其相关阿片受体激动药,(6) 其他中枢作用 作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点略降低体温；长期大剂量则升高体温兴奋延脑催吐化学感受(CTZ)恶心、呕吐抑制下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)和促性腺激素释放激素(GnRH)降低血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的浓度促进垂体后叶释放抗利尿激素,吗啡及其相关阿片受体激动药,2 平滑肌(1) 兴奋胃肠道平滑肌和扩约肌，作用强持久胃肠道存在高密度的阿片受体提高肌张力，使胃蠕动减慢和排空延迟提高胃窦部及十二指肠上部的肌张力，引起食物反流，药物吸收减少使小肠及大肠平滑肌张力增加甚至痉挛，使推进性蠕动减弱，肠内容物通过延缓和水分吸收增加抑制消化腺分泌，使食物消化延迟回盲瓣及肛门括约肌张力，内容物通过受阻抑制中枢，减弱便意和排便反射，引起便秘作用于中枢及肠道的阿片受体,吗啡及其相关阿片受体激动药,(2)胆道平滑肌治疗量时引起胆道平滑肌痉挛，奥狄括约肌收缩，胆总管压及胆囊内压升高、上腹不适甚至胆绞痛，阿托品可部分缓解(3)其他降低子宫张力可延长产妇分娩时程收缩输尿管平滑肌，提高膀胱外括约肌张力，引起肾绞痛、尿潴留大剂量引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，因促进柱状细胞释放组胺,吗啡及其相关阿片受体激动药,3 心血管系统 扩张血管，降低外周阻力体位性低血压机理吗啡使组胺释放吗啡作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低外周血管扩张抑制呼吸引起CO2潴留脑血管扩张和阻力降低 脑血流增加、脑脊液压力升高(颅内压增高)模拟缺血性预适应(ischemic preconditioning，IPC)对心肌缺血性损伤有保护作用，减小梗死病灶及心肌细胞死亡，因作用于1 受体而激活KATP通道,吗啡及其相关阿片受体激动药,4 免疫系统抑制免疫系统：抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子分泌，减弱自然杀伤细胞(NKC)的细胞毒作用，与激动受体有关抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白诱导的免疫反应，是吗啡吸食者易感染HIV的主要原因5 其他扩张皮肤血管脸颊、颈项和胸前皮肤发红，与促组胺释放有关,吗啡及其相关阿片受体激动药,内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统痛觉传入神经末梢通过释放谷aa、SP等递质内源性阿片肽(由特定的神经元释放) 激动脊髓感觉神经突触前、后膜上的阿片受体通过百日咳毒素敏感的G蛋白耦联机制，抑制腺苷酸环化酶促进K+外流、减少Ca2+内流使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化减弱或阻滞痛觉信号的传递镇痛阿片类药物的镇痛作用是同时通过直接抑制源自脊髓背角的痛觉上行传