肿瘤学最新进展

十年辉煌不寻常：抗癌药物盘点2015-02-02 14:16来源：丁香园作者：shumufeng字体大小-|+ASCO 自从 2005 年公布首篇临床癌症进展报告以来，它见证了肿瘤学领域 10 年来坚实而笃定的进展。10 年来，有超过 60 项抗肿瘤药物获得了 FDA 的批准（图 1），随着对肿瘤生物学理解的不断深入，科学家已经开发出一系列新型分子靶向药物，它们的问世改变了成千上万例难以治疗的癌症病患的现状。此类新型药物可靶向作用于肿瘤细胞生长、存活或扩散所必需的特异性分子或分子簇。图 1这十年 FDA 批准的抗癌药物汇总（2014 年截止至十月份）十年前，美国国立卫生研究院发起了 TCGA 项目，它也成为此类项目中最早及涉及范围最广的一个。迄今为止 TCGA 研究网络已经描绘出了 10 种不同癌症类型的完整分子图谱。今天，TCGA 及其他大通量测序项目不断探索出宝贵的信息，将有助于通过一系列路径改善患者预后，患者选择最适合的治疗方式成为可能，研究还发现了新的癌症驱动基因异常，这些基因可能成为新药的靶点。经历了数十年的稳步发展，抗体免疫治疗领域终于在近年迎来了期盼已久的重大成功，它首先发生在晚期黑色素瘤的治疗中，其后一系列其他癌症类型，包括肺癌的最常见类型等也获得进展。此前缺乏有效治疗手段的患者人群经新型疗法治疗后生存期出现了显著的延长，近期一项长期研究提示抗体免疫疗法在完成治疗多年后仍对肿瘤生长产生作用。另一种免疫疗法致力于重组自身的免疫细胞以攻击肿瘤细胞，它对于特定的血液肿瘤以及一系列实体肿瘤同样表现出色。过去的十年间首款癌症疫苗也得以问世（宫颈癌 Gardasil 疫苗）。探索其他类型癌症疫苗的试验也正在进行中。最后，大规模的筛查研究带来了新的重要证据，表明对于一些常见癌症如肺癌、乳腺癌以及前列腺癌可推进筛查实践。靶向治疗迅速发展最近的十年间，我们看到由 FDA 批准的新型靶向治疗药物有了稳步且迅猛的增加，远远超过新型化疗药物的研发速度（图 2）。这期间大约有 40 种新型靶向药物得到批准，其中许多都改变了传统的治疗模式，极大地改善了许多癌症患者的预后。图 2近十年 FDA 批准的抗癌药物类（2014 年截止至十月）新型肿瘤饥饿疗法首先介绍抗血管生成抑制剂，这是一类旨在减少肿瘤新血管生成的药物，已成为许多晚期和侵袭性癌症的成功疗法。FDA 批准的此类首款药物是贝伐单抗，它在 2004 年被批准用于晚期结直肠癌，此后被用于某些肺癌、肾癌、卵巢癌和脑肿瘤。随后，其他血管生成抑制剂药物如阿西替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼及阿柏西普相继被批准用于晚期肾癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌及胃肠间质瘤和肉瘤的治疗。EGFR 抑制剂：靶向关键的信号通路肿瘤与血管另一类主要的靶向药物旨在破坏细胞关键的信号通路，尤其是控制癌细胞生长的信号网络。其中一个通路被 EGFR 蛋白所控制。首款 EGFR 药物是吉非替尼，它在 2003 年被批准用于 NSCLC 的治疗。两年后，FDA 批准了第二款 EGFR 药物西妥昔单抗用于治疗晚期结直肠癌，另一款类似的药物帕尼单抗也于 2006 年得到批准。然而在 2008 年，新研究揭示携带 KRAS 基因突变的结直肠癌患者对西妥昔单抗和帕尼单抗产生抗性。这一发现要求对 KRAS 基因突变进行常规检测，以确保患者可从上述两款药物治疗中获益，同时使其他患者免于无益治疗带来的不良影响。在 2004 年和 2005 年，FDA 批准了 EGFR 抑制剂厄洛替尼用于 NSCLC 以及晚期胰腺癌的治疗。最近，在 2013 年，美国 FDA 批准了阿法替尼用于携带 EGFR 基因特异突变的晚期 NSCLC 患者的治疗。其他 EGFR 靶向药物正在进行临床试验研究。新 HER2 疗法为乳腺癌治疗带来持续突破大约在 15 年前，科学家发现了针对肿瘤组织过度表达人类表皮生长因子受体 2(HER2) 的第一款治疗药物。大约有 15% 到 20% 的乳腺癌患者携带上述遗传异常（HER2 阳性癌症）。与同族的 EGFR 相似，HER2 也可促进癌细胞生长。从那以后又诞生了四款 HER2 靶向药物，均可改善 HER2 阳性乳腺癌患者的生存。首款 HER2 药物曲妥珠单抗与化疗联合使用时可极大改善晚期 HER2 阳性乳腺癌女性患者的生存。在 2006 年，曲妥珠单抗被批准用于早期 HER2 阳性乳腺癌患者，以期减少术后复发风险。最近，一项重要研究发现与曲妥珠单抗单一治疗相比，针对 HER2 的双重打击更为有效，这导致了 FDA 于 2012 年批准了第二种 HER2 药物帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗用于晚期 HER2 阳性乳腺癌患者，进而于 2013 年批准用于早期该病的治疗。同年，曲妥珠单抗 -emtansine(T-DM1)（曲妥珠单抗与一种化疗药物相偶联）也得到批准。这种联合治疗方案不仅比单一药物治疗更有效，而且可使得药物精确靶向运达乳腺癌细胞，从而减少对健康组织细胞的不利影响。对于经多项既往治疗后恶化的 HER2 阳性乳腺癌来说，这是最优治疗方案。第四款 HER2 药物拉帕替尼于 2007 年得到批准，当与芳香酶抑制剂药物联合使用时可有效治疗 HER2 阳性及荷尔蒙受体阳性 /HER2 阳性转移性乳腺癌。靶向作用于多重分子通路的药物：前景广阔研究者们不断发现许多癌症药物可同时阻断多种分子靶标或通路，这使得它们成为更有效的抗癌利器，举例而言，凡德他尼（2011 年被批准用于治疗甲状腺癌）可阻断 EGFR、VEGFR（参与肿瘤血管生长的蛋白）以及 RET。结直肠癌药物瑞格非尼（于 2012 年得到批准）可阻断 6 种不同的癌症通路：VEGFR1-3、TIE2、PDGFR、FGFR、KIT 和 RET。新靶点和新药新药研发的前景极其诱人。2013 年和 2014 年，FDA 批准了曲美替尼和达拉菲尼，这两款药物可用于 BRAF 基因特定突变型黑色素瘤的治疗，该基因控制着 MEK 通路。克里唑蒂尼（于 2013 年批准）可靶向作用于 ALK 基因突变的肺癌和儿童癌症。替西罗莫司（2007 年批准）和依维莫司（2012 年批准）可阻断 mTOR 通路，后者可控制若干癌症的生长，包括乳腺癌、胰腺癌以及肾癌。依维莫司是 HER2 阴性乳腺癌的首款有效的靶向药物，此种类型占乳腺癌的大部分。依维莫司与芳香酶抑制剂药物联合使用被批准用于激素受体阳性、HER2 阴性的绝经后晚期乳腺癌患者。尼罗替尼（2007 年批准）和达沙替尼（2010 年批准）可靶向作用于 BCR-ABL，这种特异性蛋白仅可见于某些类型的白血病。迎接免疫治疗时代早在一百年前科学家就已知道免疫系统是对抗癌症的强大力量。但直到最近十年免疫治疗才真正开始给癌症治疗带来变革。目前从口服药物到为每个患者量身定做的基于细胞的治疗方式等几个方向都已取得进展。激发免疫系统对抗癌症T 细胞在抗癌中扮演了重要角色。2011 年，FDA 批准伊匹单抗为黑色素瘤的突破性治疗药物。伊匹单抗是一种靶向作用于 T 细胞 CTLA-4 蛋白的免疫药物，后者可抑制 T 细胞的杀伤作用。临床试验中，患者会出现快速且明显的肿瘤消退现象，并且在治疗结束相当长时间后仍然有获益（对于一些患者而言可能持续数年）。此后又有一些所谓的免疫检查点抑制剂药物被开发出来，尤其是一些药物可靶向作用于 PD-1/PD-L1通路，该通路有助于肿瘤逃避免疫系统。FDA 授予 PD-1 阻滞剂药物 nivolumab和 MK-3475 突破性疗法称号，在最近的关于黑色素瘤的早期临床试验中，两者均表现出前所未有的良好的疗效（nivolumab 还可有效用于肾癌和肺癌的治疗）。在 2014 年 9 月份，Mk-3475 （pembrolizumab）成为首款获得 FDA 批准的 PD-1 靶向药物。PD-1 靶向药物 MPDL3280A 在临床试验中同样表现出对抗晚期黑色素瘤的效应。最近研究提示不同检查点抑制剂药物联合使用或一种免疫激活药物如干扰素、白细胞介素等联合检查点抑制剂药物或可进一步改善患者的获益。患者和幸存者生存质量得到显著改善在过去的十年中，研究发现了一系列新的治疗方式，可改善患者从诊断到生存每一步的生活质量。此外，强调对早期姑息治疗和积极治疗进行整合将有助于许多患者，特别是可促使晚期患者能够生活得更好。缓解癌症相关的不良影响旨在控制不良效应的新策略可很大程度上改善患者的生活质量，不管是治疗期间还是治疗后。举例而言，两项独立研究表明抗抑郁药物度洛西汀和抗精神病药奥氮平是预防化疗周围神经病变及恶心等两项常见不良影响的有效药物。另一项研究发现了一种针对常见但未引起足够重视的症状抑郁和疼痛的治疗方法。越来越多的证据证实非医疗手段如针灸和瑜伽对提高患者和幸存者身心健康的有效性。可能的益处包括缓解疲劳和疼痛，改善生活质量，减少药物使用等。癌症治疗与早期姑息治疗相结合2010 年的一项关键临床试验证实，与单一积极治疗相比，治疗中整合早期姑息治疗可显著改善晚期肺癌患者的生活质量并延长生存达数月之久。此外，接受过早期姑息治疗的患者在临终时刻不太可能接受高强度积极护理如复苏。该研究引发了新一轮对晚期患者姑息治疗的热潮。这项研究还提到了 2012 年 ASCO 发布的临时指南推荐：对于任何转移癌或高症状负荷患者均可在早期标准癌症治疗中伴随姑息治疗。可降低癌症风险的常见药物大量临床试验表明一些常用药物可能对癌症预防产生重要作用。例如，对近 50 个流行病学研究的数据进行分析显示，口服避孕药每 5 年可减少卵巢癌风险 20%。在终止服用该药 30 年内这一减少效应仍然存在。进一步的研究发现，每日服用阿司匹林可减少结直肠癌风险，但出于胃出血等风险的考虑，不推荐常规使用阿司匹林作为癌症预防手段，下一步的研究还将探讨抗炎药物在癌症预防和治疗中的作用癌症治疗未来 10 年的广阔前景2015-02-03 11:56来源：丁香园作者：王昳凡字体大小-|+美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年度临床肿瘤学进展报告中指出，过去十年，我们在临床肿瘤研究领域已取得了卓越的进展，但是未来如何？最近在基础和转化肿瘤研究领域的进展提示，这些成果有希望在下一个 10 年以内改善患者治疗。肿瘤干细胞：抗肿瘤治疗的克星肿瘤干细胞理论认为一位特定患者的全部癌细胞只有一小部分被称为肿瘤干细胞，它们负责形成和维持肿瘤并引发其在体内扩散到远处（转移）。研究者认为肿瘤干细胞在生物学上与所谓的普通癌细胞不同，因为它们能够自我更新并形成不同的癌细胞亚型，就像正常的干细胞能产生不同的器官和组织。该理论也表明肿瘤干细胞对化疗更加耐受，因为它们拥有特异性蛋白能够清除和修复 DNA 损伤。据认为，这可能就是为什么一些肿瘤在开始缩小后又重新长出来。因此，需要专门攻击肿瘤干细胞的治疗方法来减少复发，阻止转移并治疗侵袭性最高的肿瘤。肿瘤干细胞生物学的新见解正为不久的将来这种方法的发展提供指导性作用。研究人员正在探索多种策略来消灭肿瘤干细胞，例如针对特定的分子途径（例如 Notch,Hedgehog），肿瘤干细胞表面蛋白和肿瘤微环境。更快，更便宜，以及更复杂的基因组学技术被称为下一代测序 (NGS) 的先进基因组技术正准备彻底改变个体化用药。与旧技术相比，NGS 允许更快和更加便宜的测试。例如，人类基因工程历时 13 年，耗资 13 亿于 10 年前完成，但用新技术一个人的全基因组可以只用几天，花费 5000 美元就完成测序。NGS 的另一优点在于它可以发现某些类型的肿瘤相关基因的变化，而用另一技术不能探测出。它甚至可以用来进行单个细胞的分子分析。这为在肿瘤形成和进展期间发生的遗传变异类型提供独特的新见解。NGS 作为诊断工具和个体化治疗的筛选手段同样具有广阔的前景。小型 NGS 机器已经可以在医院实验室使用。然而，在这些技术广泛实施前有许多技术、监管、伦理和成本上的问题有待解决。液体活检虽然癌症被认为是起源于单个异常细胞，但是随着时间的推移，会明显出现细胞亚群，可以根据他们携带的特异性基因变异区分他们。这种现象能对癌症治疗的成功产生重要影响，尤其是在依赖组织活检以确定患者是否是针对特定靶向药物的候选人的方法时。例如，通常医生通过活检收集癌组织的微小薄片进行分子测试。这种组织薄片可能会也有可能不会代表存在于肿瘤不同区域甚至在绝大多数肿瘤细胞中的所有突变。这就解释了为什么有些患者的特异性突变试验阳性，产生耐靶向那些突变的疗法。然而，新方法可能能够解决这一挑战。揭示血液中肿瘤细胞的奥秘不同于潜在痛苦和有风险的组织活检，新方法 - 液体活检，仅需要收集几滴血液。使用先进的技术来计算和提取血样中稀少的循环肿瘤细胞。由于肿瘤脱落下多个细胞进入血流，这种方法可能要比从肿瘤局部进行传统活检提供更完整的分子图像。患有更大、生长更快的癌症的患者血液中循环肿瘤细胞的水平越高，医生可将循环肿瘤细胞水平作为实时、无创监测患者治疗反应的尺度，可借此暂停无效治疗。然而，近期的研究质疑是否在循环肿瘤细胞数量增加后变更治疗方案能改善预后。其他研究表明分析循环肿瘤细胞中的基因变异能为患者选择合适的靶向药物，使预后达到最佳。循环肿瘤 DNA 和 RNA 可能有助于指导治疗决策近期，液体活检理念延伸到检测、捕获、分析循环肿瘤 DNA(ctDNA)和肿瘤 microRNA、在血流中自由浮动的肿瘤细胞遗传物质的微小片段。近期研究表明，ctDNA 检测可用于患者护理的所有阶段 - 从发现、诊断至选择治疗方案和监测疾病进展。由于 ctDNA 水平与生存期呈显著负相关，其检测可能会用于快速评估癌症进展和患者的生存几率。ctDNA 分析也可对肿瘤进展和治疗期间出现的新基因突变进行实时监控并选择最佳治疗方案。大约十年前，研究人员发现 microRNAs 异常（分子阻止细胞制备特异性蛋白）与癌症的发生和发展相关。后续研究发现 microRNA 分析一种前景好、成本效益高的方法，可以确定患者的肿瘤类型，评估肿瘤生长速度，监测治疗反应和检测复发。尽管这些方法都在深入研究中，临床上常规和广泛使用液体活检前有必要进行大规模的临床试验以确认。小能量：纳米纳米技术指使用纳米级材料，例如，DNA 双螺旋有 2 纳米宽，流感病毒约 100 纳米长，红细胞直径大约为 6000 纳米。纳米大小的物体小到它们甚至不能通过常规光学显微镜看到。首个纳米药物治疗癌症在过去的几十年里纳米技术走过了漫长的道路并且它为癌症治疗带来广阔的前景。首个以纳米粒子为基础的癌症治疗药物 - 紫杉醇于 2005 年被美国 FDA 批准用于乳腺癌治疗并在近期批准用于肺癌和胰腺癌治疗。许多以纳米技术为基础的治疗在临床试验中被检测，包括治疗癌症的首个纳米粒子传递基因。改善癌症治疗的广阔的前景科学家们现在使用各种适于医疗用途的材料，包括金，碳，甚至病毒来使纳米粒子变成不同的形状（球，棒，贝壳）和大小。抗癌药物能够加载至纳米颗粒中，纳米颗粒的表面可涂有分子如抗体来引导纳米粒子附着于肿瘤细胞。纳米颗粒也可通过化学编程来释放它们的有效载荷使其仅对接或进入癌细胞。这种靶向和定时释放使药物集中于肿瘤内。对于一位患者，这意味着副作用更少和药物的需要量更少。纳米颗粒涂覆一种叫 PEG 的化学物来防止免疫系统的攻击，延长其在血液中的寿命。纳米技术有助于癌症检测纳米颗粒也正在研究用于癌症的早期检测和诊断。在血液中，涂覆有抗体的金纳米棒附着于癌症特异性生物标志物已被证明是一种检测癌症（即使是早期癌症）的廉价和灵敏的方法。特异性纳米粒子靶向进入肿瘤中可促使癌细胞数量增加并释放生物标志物。因此，血液中生物标志物升高可能能更早地检测到肿瘤。癌症定向铁氧化物纳米颗粒具有磁性，使其适合用作成像剂。他们可以在 MRI 扫描时精确地找出癌症区域，外科医生借此手术切除肿瘤。健康 IT 癌症护理为癌症治疗带来的前景健康 IT 的最新进展很有可能改善未来十年癌症患者的治疗和预后。目前几乎癌症治疗的每一个方面都基于参与临床试验的约 3的患者收集的信息。但开发新的健康技术为从每一位患者身上总结经验提供了平台。这些研究大数据的工具使得汇集、分析和学习广泛的医疗数据（电子健康记录，基因测试的结果等等）成为可能，同时保护患者个人数据的安全性和保密性。此外，这些技术保证能帮助削减大量并不断增长的癌症研究数据和指南网站，为医生提供癌症治疗的参考意见，使其个性化到每个患者及其肿瘤的独特特性。兑现这一承诺的项目已经在研发，包括 ASCO 自己的CancerLinQTM。未来十年，随着这些技术的不断出台，他们可能为癌症治疗带来非常广阔的前景，提高每个癌症护理的质量和效率，产生比以往任何时候都新颖、更有价值的研究假设，绘制规模和范围空前的癌症数据体系。2015ASCO 临床肿瘤学进展年度报告之治疗篇2015-01-28 14:56来源：丁香园作者：doctorwolf字体大小-|+2015 年 1 月，ASCO 在 Journal of Clinical Oncology 发表了2015 年临床肿瘤学进展：ASCO 抗癌进展年度报告。而有关肿瘤治疗部分，更是报告中的精华所在。在过去的一年中，常见及罕见肿瘤的治疗都出现了突破性的进展，直接使患者的生存延长，生活质量提高。这些进展包括靶向治疗以及近期令人振奋的免疫治疗直到近年来我们才看到免疫治疗所获得的一些成就。除此之外，联合不同方式治疗的策略表现出在大规模多中心研究中的强大效果；化疗药联合标准方案内分泌治疗使得进展期前列腺癌的患者大大地延长了生存期，以及将放疗加入标准方案化疗之后，可以将胶质瘤等脑部肿瘤的患者生存期延长 5 年以上。多学科综合治疗可延长脑部肿瘤及前列腺癌患者生存多学科联合治疗是指一种联合多种药物或者不同形式治疗的策略目前已经证实这种治疗对于多种恶性肿瘤可以起到显著的效果。然而，由于每项单独的治疗都会增加副反应，平衡各种治疗的风险及获益需要在临床试验中进行细致的评估。研究者近期汇报了两种不同肿瘤（脑部肿瘤及前列腺癌）的联合治疗取得了巨大的成果。化疗联合放疗可以延长低级别胶质瘤患者 5 年的总生存时间过去的 30 年内，放疗已经成为低级别胶质瘤的一线治疗方式。胶质瘤是指从胶质细胞起源的一种脑部支持细胞肿瘤。胶质瘤会根据肿瘤细胞与正常细胞的相似程度进行分级。低级别（2 级）胶质瘤生长比较缓慢，它占所有脑部肿瘤的 3%。近期，一项联邦赞助的研究中，纳入了 250 例有低级别胶质瘤的患者，结果表示放疗联合化疗可以将患者的总生存时间提高 5.5 年，相比于单纯放疗而言。平均来说，单独接受放疗的患者总生存时间为 7.8 年，而接受放化疗联合 PCV（甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱）方案化疗的患者的生存时间为 13.3 年。联合治疗也使得疾病进展发生的时间推迟了 10 年，而单纯应用放疗仅仅只能推迟 4 年。直到这项研究以前，对于低级别胶质瘤进行化疗仍然是存在争议的，因为化疗对于哪些患者在哪些时间点能够发挥作用目前还缺乏强有力的证据支持。根据这项研究的结果，采用 PCV 方案化疗联合放疗很可能可以成为未来低级别胶质瘤患者的标准治疗。然而，我们需要更多的研究来证实哪些患者可以从这种化疗的补充治疗中获益。因为这项研究是从 15 年以前开始进行的，所以说 PCV 对于目前应用范围较广的替莫唑胺来说是一种古老的方案。未来的研究仍需要进一步明确替莫唑胺在低级别胶质瘤中的效果。一线化疗联合标准激素治疗可提高男性进展期前列腺癌预后前列腺癌的进展是由男性激素（睾酮）推进的。前列腺癌激素治疗（ADT）的目的，是降低体内雄激素水平。自 1950 年起，ADT 单独治疗就已经成为进展期前列腺癌的标准一线治疗。尽管这项治疗最初是有效的，往往在治疗的过程中都会出现对于 ADT 的耐药。从组织学上看，化疗可能最初仅仅在 ADT 治疗时发现疾病进展之后才开始使用，但是早期关于首诊为转移性前列腺癌的患者研究发现，尽早开始化疗可以本质上改善预后。这项研究纳入了 790 名激素治疗敏感的男性，发现如果在一线就联合 ADT 和化疗同时治疗，可以平均延长 10 个月的生存时间。这项关键性的研究首次证实了在首诊转移性前列腺癌中延长生存的新策略。早期联合化疗本质性的获益预示着这种联合治疗可能会成为一种新的标准治疗方案，至少是对于有着广泛性病变并且适合化疗的男性而言。靶向治疗靶向治疗是一种可以定位肿瘤细胞内或者细胞膜上特定分子进行治疗的方式，或者直接作用于肿瘤环境。这种方式可以阻断肿瘤的升值和扩散，从而限制对健康细胞的损伤。对克服肺癌治疗耐药新的希望在美国，肺癌每年都会带走多达 15 万条生命，占所有肿瘤相关死亡的 1/3。我们对于肺癌生物学特性的理解逐渐加深，对于难治型肺癌的治疗打开了越来越多扇门。靶向治疗目前是晚期非小细胞肺癌的标准治疗。厄洛替尼和阿尔法替尼是对于有着 EGFR 基因突变患者的一线治疗，而克唑替尼是对于与有着罕见的 ALK 基因重排患者有很好的效果（大约占总体非小细胞肺癌的 5%）。所有三种药物最初都是有效的，将近 2/3 的患者可以发现肿瘤的缩小；然而，所有患者几乎最终都会对靶向治疗产生耐药。大约一半的患者中，肿瘤开始逐渐地增大，往往在一年之内就会出现疾病进展。这些患者急迫地需要新的治疗。新的希望就在于近期对于药物耐药之后的两种实验型 EGFR 的药物，他们是特别为了 EGFR 靶向治疗耐药的患者所设计的。另外对于难治型 ALK 阳性肺癌患者的首个新药也获得了审批。对于克服 EGFR 抑制剂抵抗的探索在近些年，科学家开始逐渐解开靶向治疗耐药的机制，有力地激励着第二代针对药物抵抗型基因突变的药物。目前我们已经知道大约半数有着 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者最终会获得一个额外的 EGFR 突变形式，叫做 T790M 突变，这目前认为是对 EGFR 靶向治疗的耐药直接相关的。两项 I 期临床试验中，在采用 EGFR 靶向治疗进行初治之后，存在 T790M 突变的患者纳入了研究。这些研究检测了实验型药物 AZD9291 和 CO-1686 这些特别为 T790M 抵抗突变设计的药物的效果。50% 存在 T790M 突变阳性的患者接受了 AZD9291 治疗之后，以及 60% 的这些患者在接受了 CO-1686 治疗之后，都在临床中发现明显的肿瘤缩小。长期的随访将会进一步评估是否这些药物可以在总生存时间方面使患者获益。重要的是，由于 AZD9291 以及 CO-1686 两种药物都是设计用来以 EGFR 突变为靶点进行治疗的，他们对于有正常 EGFR 表达的细胞作用更弱，于是包括腹泻、皮疹和痤疮等副作用的发生率降低。ALK 阳性非小细胞肺癌患者新型的二线治疗在 2014 年 4 月，FDA 批准了色瑞替尼，这是一项在 ALK 靶向药物克唑替尼（2013 年通过审批）的治疗失败或者不能耐受之后，针对 ALK 阳性肺癌的新型治疗。有着 ALK 突变的肿瘤的增殖和生存都取决于 ALK 蛋白的表达。克唑替尼可以使存在 ALK 阳性的非小细胞肺癌进展延迟 8-10 个月，这是因为肿瘤内产生了新的基因突变或者 ALK 基因拷贝数的增加所导致的耐药发生。色瑞替尼是在 FDA 的加速审批程序中通过的，这在药厂进行确认性临床实验的时候就尽早让患者得到了充满希望的新药。前期的实验室数据证实色瑞替尼阻断突变型 ALK 蛋白的效果是克唑替尼的 20 倍。色瑞替尼的审批是基于一项早期临床试验的，它纳入了 122 名 ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌。多达半数的非小细胞肺癌患者在接受了最初的克唑替尼治疗，肿瘤进展后采用了色瑞替尼，都发现了肿瘤的退缩。这个药物对于之前没有接受过克唑替尼治疗的患者也同样有效。综合考虑的话，这些早期的发现针对耐药通路来设计的药物，可以在一部分有选择的患者中获益，它不仅可以推迟患者疾病进展的时间，也可以降低副作用。这些研究重要的意义在于它不仅仅针对肺癌起作用，对于所有肿瘤的靶向治疗的耐药都可以采用这种方式来解决。FDA 批准了化疗耐药进展期胃癌的首选治疗在 2014 年 4 月，FDA 批准了 ramucirumab 用于进展期胃癌或者胃食道交接部癌的治疗。这标志着第一个 FDA 批准的用于化疗失败的进展期胃癌的治疗药物出现了。进展期胃癌是一种进展较快的肿瘤，往往治疗的选择较少。这项审批是基于一项临床研究的基础的，这项研究纳入了 355 名患者，结果发现 ramucirumab 相比于安慰剂组能够显著延长生存（5.2 个月比 3.8 个月）。Ramucirumab 属于血管抑制剂类的抗肿瘤药物，它是通过阻断肿瘤的血运发生作用的。由于肿瘤需要由血管运输来的营养从而进行生长和扩散，因此抗血管生成来使肿瘤饥饿的途径是非常重要的。这项研究首次证实了血管生成抑制剂可以成为胃肠道肿瘤独立的治疗方式。Ramucirumab 以及其他血管生成的靶向药物的应用可以在不远的未来有效地改善患者的预后。Lenvatinib：难治型甲状腺癌新的选择高分化甲状腺癌是最常见的一种类型。它可以通过手术治疗以及放射性碘（RAI）的治疗达到治愈。但是仍有 5% 到 15% 的患者会对 RAI 出现耐药。从一项纳入了 400 人的研究中我们发现，靶向药物 lenvatinib 可能成为一种针对 RAI 治疗耐药甲状腺癌的新型有效治疗手段。这项研究表明，与接受安慰剂组的患者相比，接受 lenvatinib 治疗的患者可以推迟 15 个月的疾病进展时间，以及这个药物对于 2/3 的患者都可以使肿瘤退缩。Lenvatinib 属于一类酪氨酸激酶抑制剂。这个药物可以阻断肿瘤细胞的几条不同蛋白通路，包括 VEGFRs1-3、FGFRs1-4、PDGFR-、KIT 以及 RET。它也同样被用来探索是否可作为肝癌、肺癌、肾癌以及其他肿瘤的治疗方式。Lenvatinib 是第二种对于 RAI 抵抗的甲状腺癌的药物，另外一种靶向药物叫做 sorafenib，是针对同样人群的药物，于 2013 年通过审批。肿瘤免疫治疗免疫治疗是一类肿瘤治疗，它针对的是人体对抗肿瘤的自然防御系统。它通过采用人体本身或实验室材料来改善、靶向或者修复免疫系统功能。目前有几种类型的免疫治疗，包括抗体、细胞为基础的免疫治疗以及癌症疫苗。免疫治疗可以通过几种方式发挥作用：停止或延缓肿瘤细胞的增殖、停止细胞向全身转移的进程、或者帮助免疫系统增加它对于癌症细胞的杀伤能力等等。研究者报道了一些针对抗体和细胞为基础免疫治疗手段的具有显著性的结果，包括降低 25% 的黑色素瘤复发，以及延长进展期肺癌无疾病进展时间 9 个月等等。除此之外，两项新型的治疗可以获得成人及儿童急性淋巴细胞白血病的完全缓解。免疫治疗易普利姆玛可降低较早期黑色素瘤的复发率在过去的 30 年内，最常见的皮肤肿瘤黑色素瘤的发病率在美国升高了 60%。研究者目前正在寻找一些方法来更有效地治疗这种疾病。免疫治疗的出现是一项突破性的进展，特别是对于进展期黑色素瘤而言。其中一项免疫治疗药物，易普利姆玛是在 2011 年由 FDA 批准用于无法手术切除或者存在远处转移的黑色素瘤的用药。易普利姆玛是一个结合到肿瘤杀伤 T 细胞 CTLA-4 上的抗体。这个药物可以有效的松开免疫系统的“刹车”，使 T 细胞进入具备肿瘤杀伤活性的状态。近期的研究汇报了一些临床试验的结果，发现易普利姆玛可以帮助早期的黑色素瘤患者，来预防疾病在手术后的复发。这项研究纳入了 950 名 III 期有高复发风险的黑色素瘤患者，表明易普利姆玛相比于安慰剂而言可以降低 25% 的复发率。然而，治疗的副反应，包括结肠炎、甲状腺炎以及批准等等也是不可忽略的，大约半数的患者因为副反应在初期就停止了治疗。研究者将继续对这项研究中的患者进行随访，观察是否这种治疗可以改善长期的生存。我们也需要进一步的研究来评估易普利姆玛的风险获益比。免疫治疗在肺癌治疗道路上仍然稳步前进近几年一些研究给肺癌免疫治疗领域来了振奋性的启示。新型的靶向药物是采用被称为免疫节点抑制的方式进行的，免疫节点是控制免疫系统来攻击和杀伤肿瘤细胞的，大约 2/3 的患者被证实对此药物敏感。程序死亡因子 1（PD-1）以及配体 PD-L1 通路是研究人员在研究两者激活后促进肿瘤杀伤 T 细胞活性的过程中发现的。可以阻断 PD-1 或者 PD-L1 的药物表现出对一系列肿瘤类型杀伤作用的激活，包括肺癌在内。4 项临床研究早期的结果都在非小细胞肺癌中开展了这项药物的试验。第一项临床试验，45 例进展期非小细胞肺癌患者中，接受了抗 PD-1 抗体药物 MK-3475 作为一线治疗的患者接近半数都对此药物产生反应。这个治疗可以延后疾病进展时间 37 周的时间，以及很少发现严重的不良反应。另外一项研究中，研究者证实了这种靶向作用于 PD-1/PD-L1 通路的药物在表达 PD-L1 的肿瘤细胞中作用尤其明显。在 200 例之前治疗过的肺癌患者中，PD-L1 在细胞中表达升高与 MK-3475 药物敏感性呈正相关。23% 的 PD-L1 阳性患者接受治疗后肿瘤退缩，而 PD-L1 阴性的患者只有 9% 出现了肿瘤退缩。第三项研究汇报了另外一项 PD-1 靶向药物的结果，称为 nivolumab，这是在 20 例非小细胞肺癌患者中进行一线治疗的试验。结果非常显著地发现，30% 的患者对此药物有应答。第四项试验呈现的结果是有关抗 PD-L1 抗体的。MEDI4736 的研究发现 16% 的非小细胞肺癌患者都在治疗后出现肿瘤退缩。在这项小型的，只有 20 例患者的研究中，研究者观察到肿瘤退缩的程度是基于 PD-L1 表达水平的。总体来说反应率在 PD-L1 阳性的患者中为 25%，在阴性的患者中只有 3%。总体来说，这 4 项早期的研究说明采用 PD-1/PD-L1 靶向药物对于非小细胞肺癌的治疗无论是一线还是随后的治疗都有着确切的效果。而截至 2014 年 10 月，还没有药物被批准用于肺癌的治疗，尽管 MK-3475 已经被 FDA 批准用于黑色素瘤的治疗。研究人员也认为有着高水平 PD-L1 的患者更有可能进入免疫治疗的研究，因为他们最可能从中获益。然而，进一步研究中，会将 PD-L1 作为常规检测的手段，来预测哪些患者更可能从靶向治疗中获益，从而纳入进研究中来。T 细胞治疗：复发性白血病治疗突破性进展的信号B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），是 ALL 中最常见的类型，它在出现化疗耐药后的治疗选择十分困难。即使是采用干细胞移植这样的方法，生存率仍然很低。一种新型的免疫治疗，成为嵌合抗原受体修饰（CAR）T 细胞治疗，开始进入人们的视野，不仅是用于 ALL，也用于慢性淋巴细胞白血病。CAR T 细胞治疗是一种一次性的治疗，并不需要手术治疗。在第一步当中，血液被泵出患者体外，并且在一个特殊的机器中分离出 T 细胞。这些血液之后被输回患者体内。这个患者之后接受化疗，而他 / 她的 T 细胞在实验室中进行培育和重新“编程”。最关键的是，科学家会设计和置入一个人工制造的基因到每个 T 细胞中，最终的结果是，这个重新改造过的 T 细胞，或者称为 CAR T 细胞，开始产生一些可以使他们黏附到特定分子上的蛋白，这些分子一般是肿瘤细胞的表面抗原。CAR T 细胞在实验室中可以大量扩增，之后再输注回患者体内，从而存活并开始生长，复制几千次之后便能够发挥作用。当 CAR T 细胞粘附到特定肿瘤细胞抗原上时，它们可以呈递给机体的免疫系统，从而消灭这些肿瘤细胞。两项小型的研究证实 CAR T 细胞治疗可以针对 B 细胞表面抗原 CD19，这可能是针对儿童及成人复发 ALL 首个最有效的治疗方法。在第一项研究中，16 位复发耐药的 B 细胞 ALL 成人患者进行一种新的针对 CD19 的 CAR T 细胞治疗（称为 19-28z CAR T 细胞治疗）。88% 的患者获得完全缓解，包括 Ph 染色体阳性的高危患者。引人关注的是，在 CAR T 细胞输注后 7-10 天便出现疗效反应。这一鼓舞人心的结果为 B 细胞 ALL 患者靶向 T 细胞治疗的进一步研究提供了保证。在 2013 年底，另一个研究团队报道了在成人和儿童复发难治性 ALL 中的针对 CD19 CAR T 细胞治疗，称作 CTL019。方法类似于 19-28z CAR T 细胞治疗，但包括了不同的基因编程。早期结果非常有希望，首批 20 例患者中 14 例获得完全缓解。2014 年 7 月 FDA 指认 CTL019 为突破性治疗。此举促进 CTL019 在其他临床试验中施行，并强调其成为复发 / 难治 ALL 挽救性治疗的潜在可能，并需更多新的治疗意见。目前，19-28z CAR T 和 CTL019 CAR T 细胞治疗只能在临床试验施行。探索在不同种类癌症中应用 CAR T 细胞技术的临床试验正在进行中。罕见肿瘤的进展一项由联邦资助的研究结果提示靶向药物贝伐单抗对于一种罕见形式的卵巢癌卵巢性索间质肿瘤的复发，有着很好的活性。贝伐单抗是采用阻断肿瘤血运的方式发挥作用的。它最早是 FDA 批准用于一些特定肿瘤治疗的药物，包括结直肠癌、肾癌、肺癌以及脑肿瘤等等。目前对于这种疾病的研究还较少，对于指导治疗决策的证据还不充分，特别是对于复发的患者而言。这项研究证实贝伐单抗可以使 36 名患者中的 6 名都出现肿瘤退缩，并且延长无疾病生存时间 9 个月的时间。尽管研究仍在起步阶段，目前的结果无疑是令人振奋的。2016 美国临床肿瘤学进展年度报告2016-02-26 13:46来源：丁香园作者：月下荷花字体大小-|+11 年前 ASCO 开始发布临床肿瘤学进展年度报告，主要涉及肿瘤研究方面的重要进展和新趋势。今年的进展主要涉及肿瘤免疫治疗、耐药肿瘤的精准治疗、患者生活质量改善和更多治疗方法的出现，并且认识到政府资助对研究发展起到了重要的作用。2015 年美国共有 170 万新发癌症病例，到 2030 年将达到 230 万，目前每 3 名患者中有 2 人在诊断侵袭性肿瘤后可生存至少 5 年。随着对生活质量的不断关注，越来越多的患者不仅仅获得长生存，而且生活完全正常化。尽管如此肿瘤仍是死亡首要原因，2015 年美国共有 60 万人死于肿瘤。肿瘤同时也是一个全球问题，每 10 例肿瘤死亡患者中有 7 例发生在非洲、亚洲、中美和南美洲。据 WHO 估计，到 2030 年肿瘤死亡将增加 80%。科学研究致力于扭转上述局面，临床研究是肿瘤治疗进展的基础，从基础研究到临床实际应用的转化越来越快，最好的例子就是免疫治疗用于多种肿瘤的治疗。虽然每年的研究都不断进展，但真正突破性的进展并不多。肿瘤免疫治疗5 年前易普利单抗（Ipilimumab）从天而降，改善进展期黑色素瘤生存，今天新的 PD-1 和 PD-L1 免疫治疗更有效，副作用更少，联合不同种类的免疫治疗获益更多。免疫治疗对其它难于治疗的肿瘤同样有效，第一个获 FDA 批准的治疗黑色素瘤的 PD-1 药物，在获批后 3 个月内再次批准用于治疗进展期肺癌，这对发病率、死亡率最高的肺癌治疗影响巨大。去年有报告显示阻滞 PD-1/ PD-L1 药物在其它类型肿瘤中也发挥重要作用，包括膀胱癌、肾癌、肝癌和头颈癌，上述肿瘤进展期患者有了新的治疗选择，特别是所有标准治疗无效的患者。实验性免疫治疗策略对某些类型的血液系统肿瘤（急性淋巴细胞白血病和弥漫大 B 细胞淋巴瘤）和致死性脑胶质瘤有效，而且免疫治疗成功治疗各种肿瘤的信息不断传来，为肿瘤治疗的发展带来新希望，也使它成为年度进展之一。更重要的是免疫治疗点燃了新的治疗方向，如免疫治疗与传统化疗、靶向治疗和放疗联合，目前已有相关临床试验正在进行中。耐药肿瘤的精准治疗耐药在肿瘤治疗中很常见也很讨厌，肿瘤每次复发或加重就意味着治疗更困难。虽然多数进展期肿瘤不能治愈，但更多的治疗选择能延长生存并改善生活质量。精准医学在传统治疗耐药肿瘤的治疗方面稳步前进，对肿瘤生物学认识的不断提高也为发展新的治疗提供了帮助。譬如靶向治疗就是针对驱动肿瘤发生的重要遗传学突变进行治疗。2015 年对耐药肿瘤的治疗有了长足进步，包括难于治疗的血液系统肿瘤、卵巢癌、肺癌和乳腺癌，新的靶向治疗可以延缓肿瘤生长达数月到数年。新治疗手段的成功根源于肿瘤分子异常的发现和对耐药机制的理解。改善患者生活质量维持或改善肿瘤患者的生活质量是整个肿瘤治疗中很重要的一环，对进展期肿瘤患者尤其重要，因此在治疗时要充分平衡潜在获益与损害。不断累积的临床试验显示，根据患者状态选择合适的治疗能最大程度保证患者生活质量。最近有研究显示部分脑转移患者行全颅放疗加重认知功能障碍，却不改善生存，但也有研究认为能改善生存。患者有机会获得新的肿瘤治疗手段2014 年 10 月至 2015 年 10 月期间，FDA 批准了 10 种肿瘤新治疗，12 种治疗和 1 种装置扩大了治疗范围，这些有助于改善难于治疗的肿瘤患者的治疗结果，如黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌和血液系统肿瘤。2015 年还批准了一种疫苗，用于预防与病毒感染相关的宫颈癌及某些类型的肿瘤。政府资助重要的研究美国临床肿瘤研究的顺利进行与公共和私人资助有关。在过去的半个世纪中，由政府出面资助的肿瘤研究使得肿瘤预防、检查、诊断、治疗以及改善生活质量有了明显进步。对有风险的先锋类研究，政府资助起到了不可获缺的作用，此外政府资助的研究主要用于解答肿瘤治疗中的关键问题，这些问题通常是私人赞助无法实现的。美国现今有超过 1450 万的肿瘤生存者，这主要归功于国家投入对肿瘤研究的倾斜，以下为 NIH 资助获得巨大成功的研究：1. 大型全国研究发现过去 30 年，儿童肿瘤生存者的长期生存率明显改善。2. 大型临床试验显示内分泌治疗能减少导管原位癌后乳腺癌新发或复发的风险。3. 临床试验显示二种新的靶向药物联合能延缓难于治疗卵巢癌的生长。4. 临床试验证实对局限性脑转移不行全脑放疗有助于保证患者生活质量。5. 新证据证实早期姑息治疗不仅延长患者生存，对提供治疗者同样有益。尽管政府资助使得肿瘤治疗不断改善，但近 10 年资助无明显增长，经通货膨胀校正后甚至是下降的，2015 年预算较 2003 年降低了 24%。2015 年 12 月国会终于认识到了国家资助的重要性，2016 财政预算增加了 6.6%，达 321 亿。无论是现在还是将来，持续的资助对于科学发现、肿瘤治疗进展、发展新的治疗手段都是非常重要的。10 分钟唾液检测是如何查出口咽癌和肺癌的？2016-02-27 19:35来源：丁香园作者：小羊字体大小-|+2016 年美国科学促进年会上，美国科学家提出了唾液检测技术10 分钟之内即可检测出癌症。在过去的 10 年中, 美国加州大学的Wong 教授一直致力于研发液体活检一种可以检测体液中（如血液及唾液）循环肿瘤 DNA 的方法，此法更快捷、侵入性更低、在治疗过程中更易于监测疾病状态。或许有一天，唾液检测能够让各种癌症筛查可以在医生办公室或者实验室内进行。唾液检测非小细胞肺癌Wong 教授描绘了该设备的蓝本电磁场诱导释放和测量（EFIRM），可靠地检测出 EGFR 基因突变。与目前的测序技术相比，该技术具有更高的准确性，且将于今年应用到中国肺癌患者的临床试验当中。该项检测仅需一滴唾液，10 分钟之内即可完成，可以与其他诊断工具联合应用。如果 X 线显示肺部可疑结节，则可以进行唾液检测来快速确定是否可能为癌症。口咽癌筛查1.HPV 相关口咽癌HPV 是大多数口咽癌的元凶。现有的证据表明，HPV 感染发展成为口腔或咽喉癌需要十年甚至更长的时间，绝大多数的 HPV 感染会在 12 年内被人体免疫系统清除干净。即使口腔内存在 HPV，也很难预测是否会患上口咽癌。由于口腔癌早期检测的生物标志物暂不确定，目前没有 HPV 相关的口咽癌的口腔癌生化或基因诊断性检测，Wong 教授团队确定了导致约 80% 的 HPV 相关性口咽癌的信号突变，研究利用唾液检测技术来检测少数口腔和咽喉癌症（口咽癌）的突变。如果可以在唾液筛查中发现这些突变，医生就可以早期干预和治疗。他们还确定了十多种非 HPV 相关性的口腔癌的生物标志物，促成更广泛的口腔癌筛查乃至更多癌种的唾液筛查。最重要的是唾液的获得完全不成问题，人体每天都会产生 1.5 L 唾液。目前口腔癌的诊断是根据患者口腔外观检查来确定的，而明确的诊断通常需要侵入性活检和基因组测序技术，口腔癌患者通常在晚期出现症状时才被发现。而由于 HPV 相关性口腔癌很罕见，不太可能进行广泛的癌症筛查仅 1% 人群有与癌症相关的 HPV-16 变异，因此尽管唾液检测前景大好，但仍要考虑到癌症过程的复杂性和特定检测技术的潜在用途。2. 关注男性口咽癌在美国，HPV 相关性癌症呈上升趋势。约翰霍普金斯大学的 DSouza 教授发现，男性 HPV 相关口咽癌发生率显著高于女性，这与最初 HPV 暴露的部位有关。对于女性来说，一开始拥有大量阴道性伴侣的女性不太可能通过口交感染 HPV，因为生殖器 HPV 感染会触发强大的免疫反应，这对口交所致的 HPV 感染有保护性。男性有更多的口交性伴侣，通过口交暴露于 HPV 的男性，免疫应答可能更小，尽管大多数男性在一两年内将病毒从体内清除，但没有持久的效果。3. 美国安德森癌症中心最新 HPV 相关性口咽癌分期IA 期：T1 N02；IB 期：T2 N02；II 期：T12 N3 或 T3 N03；III 期：T4 任何 N；IV 期：所有 M1 肿瘤HPV 感染状态是口咽癌患者预后的重要预测因子，但目前的分期标准并未充分考虑到 HPV 阳性和阴性的口咽癌患者的生物学和临床差异。最近，美国安德森癌症中心提出一种新的分期系统，既包括传统的 OPCT分期，也包括 NPCN分期。新的分期系统将 HPV 阳性及阴性口咽癌患者区分开来，可以更准确预测患者的预后、找到最佳的治疗方案，并能使患者更易理解。此外，新的分期系统中，每一期患者的死亡风险较前一期均增加，例如，III 期患者较