骨质疏松症的防治及药物治疗

骨质疏松症的防治及药物治疗,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科李松军,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,2000年美国NIH（美国国家卫生研究院）,正常骨 骨质疏松骨,骨量减少伴有骨组织微结构的破损所致骨强度下降，骨脆性增高，因而骨折危险性增高的全身性代谢性骨病。,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,一、认识骨质疏松症 1.骨质疏松症的定义,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,一、认识骨质疏松症 1.骨质疏松症的定义,对比图,正常,骨质疏松,严重骨质疏松,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,一、认识骨质疏松症 2.骨的微结构破坏,正常,骨质疏松,骨质减少,严重骨质疏松,骨质疏松患者骨皮质的改变,2.1骨皮质的改变,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,一、认识骨质疏松症 2.骨的微结构破坏,骨质减少,严重骨质疏松,正常,骨质疏松,骨质疏松患者骨小梁的改变,2.2骨小梁的改变,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,一、认识骨质疏松症 2.骨的微结构破坏,骨质疏松患者骨力学改变,2.3骨力学改变,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,一、认识骨质疏松症 2.骨的微结构破坏,2.4骨小梁的减少骨强度降低,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,Ross PD et al. Ann Intern Med 1991;114-23.Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.,一、认识骨质疏松症 3.骨质疏松的影响与危害,活动能力下降活动减少引起更多的骨量丢失腹部压迫、食欲减退肺功能减退睡眠失调寿命缩短自尊丧失,Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation,3.1骨质疏松一般影响,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,一、认识骨质疏松症 3.骨质疏松的影响与危害,椎体骨折桡骨远端骨折髋部骨折肱骨外科颈骨折,3.2骨质疏松常见骨折,38%,19%,19%,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,Adapted from Cauley JA et al. Osteoporos Int 11:556-61, 2000,*对6459名55-81岁的绝经后妇女进行平均3.8年的跟踪试验.,一、认识骨质疏松症 3.骨质疏松的影响与危害,3.3骨折后死亡危险增加,骨折干预试验 (FIT)*,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,一、认识骨质疏松症 4.骨质疏松症常见的典型病例,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,一、认识骨质疏松症 5.骨质疏松症的演变过程示意图,75岁以上 驼背有髋部骨折危险,55岁以上 绝经后期脊椎骨折比其它类型的骨折危险性更高,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,治疗高血脂预防心肌梗塞,防治骨质疏松症预防骨折,治疗高血压 预防中风,医学界已将这三种疾病放在同样重要位置,一、认识骨质疏松症6.1全球骨质疏松症流行病学情况,倍受关注,防治骨质疏松症预防骨折,防治骨质疏松症预防骨折,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,一、认识骨质疏松症6.2美国骨质疏松症流行病学情况,骨质疏松性骨折1,心脏病发作2,中风3,乳腺癌4,5,10,15,20,年发病人数（10万）,1 1996年美国每年估计（所有年龄） 2 1996年美国每年估计（女性，29岁）3 1996年美国每年估计（女性，30岁） 4 1996年美国估计（新病例，所有年龄的女性）,0,150万,51万,23万,18万,美国各疾病中危害健康最主要的疾病之一,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,一、认识骨质疏松症6.3欧美骨质疏松症流行病学情况,60到 70岁的妇女发病率为1/3 80岁或80岁以上的妇女发病率为2/3 50岁以上的妇女中约20-25% 有一次 或一次以上的椎体骨折2 欧美国家报道30%的妇女和12% 的男子在一生中会发生骨质疏松 性骨折,所花费的费用在英国和美国分别为14英镑和180亿美元,1. Am J Med 1991;90:107-10 2. Melton LJ 3rd et al. Spine 1997;22:2S-11S,欧美国家骨质疏松症的发病率与性别关系,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,岁,Li NH et al, Chin Med J 2002;115（5）:773-5,一、认识骨质疏松症6.4中国骨质疏松症流行病学情况,骨质骨质疏松发病率（）,中国骨质疏松症发病率极高,中国骨质疏松调查研究显示：中老年骨质疏松症发病率极高，女性发病率尤为显著,骨质疏松诊断标准：腰椎骨密度71岁 600IU（15g）/d如缺乏光照，应再增加日200IU,三、骨质疏松药物治疗策略 3.4 OP防治药物基础药物钙剂Vit D,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,维生素D和活性维生素D,部位 维生素D 临床 例数 RR（95%CI） P值 类型 试验椎体 复合 8项 1130 0.63(0.45-0.88) 65岁持续用药）。,三、骨质疏松药物治疗策略 3.6 OP防治药物骨吸收抑制剂-第三代双膦酸盐,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,0,2,4,6,8,10,12,6,12,24,36,48,60,72,84,0,Mean Percent Change,Month,8.0%,9.0%,11.2%,7年间腰椎骨密度持续增加,骨质疏松症骨吸收抑制剂,三、骨质疏松药物治疗策略3.7 OP防治药物骨吸收抑制剂腰椎骨密度的实验研究,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,当平均新形成的骨量超过被吸收的骨量时.,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,三、骨质疏松药物治疗策略3.7 OP防治药物骨吸收抑制剂降低椎体骨折的实验研究,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,三、骨质疏松药物治疗策略3.7 OP防治药物骨吸收抑制剂降低髋不骨折的实验研究,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,三、骨质疏松药物治疗策略3.8 OP防治药物骨吸收抑制剂降钙素CT作用机理1,维持骨量,降钙素,通过直接与破骨细胞的受体结合，快速抑制破骨细胞的活性，发挥作用。,防止骨小梁断裂穿孔,增加高转换型骨质疏松症的骨量,抑制低转换率型骨质疏松症的骨量减少,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,三、骨质疏松药物治疗策略3.8 OP防治药物骨吸收抑制剂降钙素CT作用机理2,重要的神经递质减轻疼痛改善情绪缓解紧张,抑制骨吸收减少骨钙释放入血（调钙的主要作用）,降钙素维生素D3PTH共同调节血钙,增加尿钙排出促进尿钠、钾、镁、氯的排泄,降钙素的生理作用,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,降钙素,抑制骨吸收,增加骨质量,镇痛,三、骨质疏松药物治疗策略3.8 OP防治药物骨吸收抑制剂降钙素CT临床治疗作用,降钙素临床作用机制,通过抑制骨溶解及改善骨结构可以长期缓解疼痛，但其快速、强效镇痛作用却是中枢神经性,长期作用能够保持甚至改善骨小梁的微结构，改善骨质量，提高骨骼的强度，从而降低骨折发生率,能使高转换率骨质疏松症患者骨量增加，对低转换率骨质疏松症患者可抑制其骨量减少，维持骨量,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,三、骨质疏松药物治疗策略3.8 OP防治药物骨吸收抑制剂降钙素CT临床作用,对于腰背部疼痛的高转换率骨质疏松症患者 CT抑制疼痛介质前列腺素的合成，有强烈镇痛作用，可作为首选药物之一。,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,高钙血症畸形性骨炎（Paget病）肿瘤骨转移溶骨性疼痛Sudecks病或急性粉碎性骨折所致的疼痛,降钙素的临床应用,三、骨质疏松药物治疗策略3.8 OP防治药物骨吸收抑制剂降钙素CT临床应用,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,1.密盖息： 注射剂：50IU/支，静脉、肌肉、或皮下注射 每日或隔日1次。 鼻喷剂：每喷200IU，每瓶至少用14次。 每日或隔日200IU。2.益钙宁：注射剂，肌注，静脉， 20单位/支，1-2次/周,剂型、规格与包装,三、骨质疏松药物治疗策略3.8 OP防治药物骨吸收抑制剂降钙素CT常用临床药物,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,主张联合用药： 1.单用降钙素，可引起低血钙及低血钙所致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收和骨丢失。 2.因此用降钙素期间应补充元素钙，维生素D 。,三、骨质疏松药物治疗策略3.8 OP防治药物骨吸收抑制剂降钙素CT常用临床药物,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,CT副作用，药物相互作用，禁忌证,1.副作用：与给药方式与剂量有关。注射剂： 面部潮红伴有热感，恶心、 呕吐。 但极少出现过敏反应。应对措施：可采用睡前用药，加维生素B6等。鼻喷剂：副作用少而轻微。2.无药物相互作用。3.禁忌证：对降钙素过敏者禁用，孕妇哺乳期不宜用。,三、骨质疏松药物治疗策略3.8 OP防治药物骨吸收抑制剂降钙素CT常用临床药物,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,骨细胞等靶细胞上降钙素受体减少，受体活性丢失，即靶细胞出现抵抗降钙素作用。 处理方法：间隙给药：即治疗1-3月， 停药2-6月。,我们要关注降钙素CT脱逸现象：,三、骨质疏松药物治疗策略3.8 OP防治药物骨吸收抑制剂降钙素CT常用临床药物,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,降钙素：密钙息PROOF Study,1255例绝经后骨质疏松妇女 其中975例有1个椎体骨折 SCT鼻喷200IU/日 元素钙1000mg,VitD 400IU/日 疗程5年新椎体骨折发生的危险性下降36%,Chesnut CM et al. Am J Med,2000; 109: 267,三、骨质疏松药物治疗策略3.8 OP防治药物骨吸收抑制剂降钙素CT的绝经后椎体骨折实验研究,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,椎体再发骨折的危险下降36%,0,50,100,150,200,250,鼻喷密盖息200IU,安慰剂组,RR=0.64p=0.03,n=203,60人骨折,n=207,40人骨折,36%,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,CT预防骨质疏松性骨折的研究 PROOF,三、骨质疏松药物治疗策略3.8 OP防治药物骨吸收抑制剂降钙素CT的椎体再发骨折实验研究,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,髋部骨折的危险下降48%,骨折发生率,鼻喷密盖息200IU,安慰剂组,RR=0.5p=NS,48%,Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture,CT预防骨质疏松性骨折的研究 PROOF,三、骨质疏松药物治疗策略3.8 OP防治药物骨吸收抑制剂降钙素CT的髋部骨折实验研究,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,三、骨质疏松药物治疗策略3.9OP防治药物骨吸收抑制剂性激素替代疗法HRT,至今有70多年历史。其作用机理。,性激素替代疗法（Hormone Replacement Therapy，HRT）,2.但其对其它组织如乳腺、子宫、心血管有影响；深静脉栓塞等副作用。,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,HRT治疗时机及年限,1.HRT治疗时机早期：绝经后立即使用。绝经后最初3年骨量丢失速度最快，持续 5-10年。2.治疗年限连续：服药 5-10年甚至更长，至少5年。,三、骨质疏松药物治疗策略3.9OP防治药物骨吸收抑制剂性激素替代疗法HRT,流行病学资料显示早期连续5年使用HRT，髋部骨折降低50%，椎骨骨折降低70%。,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,1.单用雌激素 无子宫者。2.雌/孕激素联合应用 适用于骨量明显低下或年龄较大者。,HRT用药方法,三、骨质疏松药物治疗策略3.9OP防治药物骨吸收抑制剂性激素替代疗法HRT,先用雌激素14-15天，再与孕激素共用10-12天（安宫黄体酮5-10mg/天），多数撤药后阴道出血，较年轻及停经1-2年的妇女,每日同时或交替服用雌/孕激素（安宫黄体酮2mg/日），阴道出血率低用于年龄大，绝经久的妇女,4.持续疗法,3.序惯疗法,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,HRT注意事项对其它组织如乳腺、子宫、心血管有影响；有深静脉栓塞等副作用。,三、骨质疏松药物治疗策略3.9OP防治药物骨吸收抑制剂性激素替代疗法HRT,HRT用药方法口服、阴道给药、皮肤给药、皮下埋植和肌注,子宫内膜癌及乳腺癌家族史子宫肌瘤严重缺血性心脏病高脂血症。慢性肝病。,有子宫内膜癌乳腺癌血栓病急性肝病者,定期随访、复查及监测，在医生的严密随诊下使用,注意事项,慎用,禁用,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,绝经早期开始 明确的适应证和禁忌证 最低有效剂量 局部问题局部治疗 个体化 加强安全性监测,HRT治疗原则,三、骨质疏松药物治疗策略3.9OP防治药物骨吸收抑制剂性激素替代疗法HRT,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,三、骨质疏松药物治疗策略3.9OP防治药物骨吸收抑制剂性激素替代疗法HRT,常用口服药,2.尼尔雌醇 人工合成雌三醇。规格片剂 2mg/片，1mg/片。1次5mg每月1次或一次2mg，每二周一次。症状改善后维持量为每次1-2mg，每月2次，3个月为一个疗程。,1.倍美力 天然结合雌激素。规格片剂 300 ug x 28片和625ug x 28片。 用法0.3-0.625mg/天，20-22天，第11天加孕激素10-12天，停药10天。,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,3.利维爱 人工合成。兼有雌孕雄三激素作用。2.5mg/片，1.25-2.5mg/日，绝经前或绝经不满一年者慎用，因有阴道出血可能。,三、骨质疏松药物治疗策略3.9OP防治药物骨吸收抑制剂性激素替代疗法HRT,常用口服药,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,1.是一种人工合成的非激素制剂。 2.可以与雌激素受体结合,选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。,三、骨质疏松药物治疗策略3.10 OP防治药物骨吸收抑制剂选择性性激素替代疗法SERM,选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM),遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,Agonist,Bone,CVS,Antagonist,Breast,Uterus,Selective Estrogen Receptor Modulator,三、骨质疏松药物治疗策略3.10OP防治药物骨吸收抑制剂选择性性激素替代疗法SERM,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,不是雌激素、孕激素或其它激素。结合在雌激素受体上起到调节作用。在有些组织上如骨和心脏有雌激素样作用。在有些组织上如子宫或乳腺上有阻断雌激素的作用。,SERMs的药物特性,三、骨质疏松药物治疗策略3.10OP防治药物骨吸收抑制剂选择性性激素替代疗法SERM,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,第一个被美国FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂,三、骨质疏松药物治疗策略3.10OP防治药物骨吸收抑制剂选择性性激素替代疗法SERM,雷若昔芬（Raloxifene）60mg，每日口服 1 片,非甾体类苯唑噻吩SERM,骨 脂肪代谢 脑组织雌激素激动剂的活性,乳腺和子宫雌激素拮抗剂的作用,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,雷若昔芬的作用,1.降低首次及相继发生的脊椎骨折的危险性。2.降低所有乳腺癌的发病率。3.不改变子宫内膜厚度。4.在心血管病高危妇女中减少心血管事件 40%。 5.增加静脉血栓的危险（与 HRT 和三苯氧胺相似）。6.仅用于女性OP。,三、骨质疏松药物治疗策略3.10OP防治药物骨吸收抑制剂选择性性激素替代疗法SERM,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,氟为骨形成的刺激剂作用机理,三、骨质疏松药物治疗策略3.11 OP防治药物骨形成促进剂氟化物,替代羟磷灰石中的羟基形成氟磷灰石晶体 、更能抵抗对骨的吸收。,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,氟化物,1.作用：增加骨形成的药物，改善疼 痛，增加骨量，但不减少骨折发生率。2.常用药物：氟化钠、 一氟磷酸钠、 一氟磷酸钠加钙。3.副作用：踝关节疼痛及胃肠道刺激。4.注意事项：必须加用钙剂，加用VitD更 有益。骨密度很低及有股骨颈骨折病史 者慎用。,三、骨质疏松药物治疗策略3.11 OP防治药物骨形成促进剂氟化物,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,1.具有升高血钙、降低血磷、维持细胞外液内环境的作用 。2.PTH对骨转换具有双向调节作用 。 -小剂量促进骨形成。 -大剂量促进骨吸收。,三、骨质疏松药物治疗策略3.12 OP防治药物骨形成促进剂甲状旁腺激素PTH,人甲状旁腺激素PTH的作用机理,甲状旁腺主细胞分泌,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,是调节钙和骨代谢的主要肽类激素之一。能精细调节骨骼的合成代谢及分解代谢过程,三、骨质疏松药物治疗策略3.12 OP防治药物骨形成促进剂甲状旁腺激素PTH,人甲状旁腺激素PTH的作用机理,研究报道PTH明显地促进年轻大鼠的骨骼合成。此后证实其有增加骨量，改善骨的微结构和生物力学性能的作用。,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,1.皮下注射PTH 绝对生物利用度95%，随剂量增加，血PTH水平呈线形上升。 20ug皮下注射后，30分钟达血PTH峰值。2.静脉注射和皮下注射的半衰期分别为5分钟和1小时,三、骨质疏松药物治疗策略3.12 OP防治药物骨形成促进剂甲状旁腺激素PTH,PTH的用法,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,遵义医学院第五附属（珠海）医院骨科,甲状旁腺激素不良反应,三、骨质疏松药物治疗策略3.12 OP防治药物骨形成促进剂甲状旁腺激素PTH,由于不良反应停药者占6-9.3%,应用PTH后未见严重的不良反应的报道。但研究报道有恶