骨质疏松与钙磷代谢肾脏

骨质疏松与钙磷代谢,北大医院内分泌董爱梅,目录,钙磷代谢的调控骨转化的指标骨质疏松症,钙磷代谢的调控,钙、磷的含量与分布,钙、磷在体内的分布,骨及软组织,食入磷1200mg/天,粪便排出400mg/天,肠道,磷池,肾脏,尿排出800mg/天,消化道进入肠道100mg/天,肠道吸收900mg/天,磷的代谢,形成,吸收,肾小管近端小管：Na/Pi共转运蛋白,体内钙磷代谢的调节,神经体液的调节,降钙素 （CT）,甲状旁腺素 （PTH）,1,25-(OH)2-D3,调节方式： （1）影响小肠对钙磷的吸收 （2）影响钙磷在骨组织与体液间的平衡 （3）影响肾脏对钙磷的排泄,由甲状旁腺合成及分泌84个氨基酸组成的单链多肽激素调节作用： （1）对骨：促进骨液中的钙转移到血液 （2）对肾：促进肾小管重吸收钙，抑制重吸收磷 （3）对小肠：PTH激活肾中1-羟化酶 促进小肠对钙磷的吸收,破骨细胞,促进,PTH具有升高血钙、降低血磷的作用,PTH,PTH,PTH的分泌主要受血浆钙浓度变化的调节。血浆钙浓度轻微下降时，就可使甲状旁腺分泌PTH迅速增加。相反，血钙浓度升高时，PTH分泌减少。长时间的高血钙，可使甲状旁腺发生萎缩，而长时间的低血钙，则可使甲状旁腺增生 甚至形成自主分泌的腺瘤。,继发性或三发性甲状旁腺功能亢进症,Vitamin D-代谢,胆骨化醇,7-脱氢胆固醇,25-(OH)D3,1, 25-(OH)2D3,维生素D对钙磷代谢的影响,促进小肠粘膜上皮细胞对钙磷的吸收 骨骼 -促进肠道钙、磷的吸收，增加血钙、血磷含量，刺激成骨细胞的活动，从而促进骨盐沉积和骨的形成 -血钙浓度降低时，在PTH的参与下提高破骨细胞的活性，动员骨钙入血，使血钙浓度升高。 提高肾小管对钙、磷离子重吸收的能力，使尿钙、磷的排出量减少,降钙素对钙磷的调节,减弱溶骨过程，使骨组织释放的钙磷减少，钙磷沉积增加，因而血钙与血磷含量下降。抑制肾小管对钙、磷、钠及氯的重吸收,CT具有降低血钙、降低血磷的作用,降钙素的作用,成人降钙素对血钙的调节作用较小，因为降钙素引起的血钙浓度下降，可强烈地刺激PTH的释放，PTH的作用完全可以超过降钙素的效应。降钙素的作用快速而短暂，而进食可刺激降钙素的分泌，所以对高钙饮食引起的血钙升高回复到正常水平起着重要作用。,降钙素分泌启动较快，在1h内即可达到高峰，而PTH分泌高峰则需几个小时,常见的钙磷代谢异常性疾病,甲状旁腺 功能亢进 功能减退维生素D 缺乏或抵抗 中毒靶器官的异常（ 消化道，骨骼，肾）,目录,钙磷代谢的调控骨转化的指标骨质疏松症,骨骼成分,人类骨骼成分主要由 胶原蛋白质 羟基磷酸钙构成的羟磷灰石3Ca3(PO4)2.Ca(OH)2 非胶原蛋白骨钙素，与羟磷灰石有高亲和力胶原蛋白质由成骨细胞分泌，胶原聚合成胶原纤维作为骨盐沉淀的骨架。 胶原蛋白质像钢筋，磷酸钙像钢筋间隙中的混凝土，骨钙素像混凝土的粘合剂。,Osteoclasts,Monocytes,Pre-osteoblasts,Osteoblasts,Osteocytes,骨重建是指骨组织动态更新的过程 骨吸收和骨形成的偶联过程,骨重建（骨转化）,骨质疏松与骨转化,骨吸收和骨形成的失衡 骨吸收骨形成 骨吸收增强 骨形成减少,骨转化的生化指标bone turnover markers,骨转化的过程中产生的代谢物或酶骨形成指标：成骨细胞活动及骨形成的代谢产物骨吸收指标：破骨细胞活动及骨吸收的代谢产物，特别是骨基质的降解产物骨转化指标反映了骨重塑的动态情况,骨的代谢过程两个阶段: 吸收和合成,骨形成的标志物,I 型前胶原氨基端和羧基端肽链（总P1NP 和P1CP）在多肽酶的作用下，被裂解下来 P1NP 和P1CP 被视为骨形成标志物,1型胶原,1型前胶原N端肽,1型前胶原C端肽,I型原骨胶原,骨成分的组成,I型胶原是骨纤维的主要成分成骨细胞内前胶原分泌原骨胶原到细胞外，通过细胞外内切酶的作用被分成三段，中间端的胶原纤维，N端P1NP1型前胶原氨基端延长肽和C端P1CP1型前胶原C端延长肽,P1NP,P1NP/PICP主要由骨骼生成P1NP浓度高于PICP，日间波动小，不受饮食影响P1NP(1型原骨胶原-N端前肽)是I型胶原质沉积的特异性标志物，因此可定义为一个具有真正意义的骨形成标志物。临床用于骨质疏松的疗效观察和预后判断。,骨钙素（Osteocalcin）骨转化标志物,骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白 在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素，此过程依赖于VitaminK，同时VitaminD3有促进产生骨钙素的作用。 成骨细胞骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质，另一部分释放进入外周血。 维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成、抑制软骨的矿化速率。,骨钙素:联结钙元素功能,骨钙素: Bone-Glutamic-Protein BGP,钙,胶原纤维,骨钙素,了解成骨细胞，特别是新生成的成骨细胞的活动及状态。骨钙素值随年龄的变化及骨更新率的变化而不同。骨更新率越快，骨钙素值越高，反之降低。在原发性骨质疏松中，绝经后骨质疏松症是高转换型的，所以骨钙素明显升高；老年性骨质疏松症是低转换型的，因而骨钙素升高不明显。故可根据骨钙素的变化情况鉴别骨质疏松是高转换型的还是低转换型的；有昼夜节律，半衰期短，受肾功能影响，易降解,骨特异性碱性磷酸酶（BSAP),成骨细胞分泌的糖蛋白，反映骨形成的指标BASP升高：佝偻病、骨软化、甲旁亢、变形性骨炎、骨转移等，高转化性骨质疏松也稍有增高日夜波动小，不受肾功能影响,骨吸收的指标,-CrossLaps(I型胶原交联C-末端肽),-Cross Laps是骨重建过程中I型胶原被降解后释放入血的片断-Cross Laps从肾脏排出。,-CrossLaps(I型胶原交联C-末端肽)-骨吸收标志物,是I型胶原降解所特异的产物；反映破骨细胞的活性 增高反映了骨吸收程度的增加，骨质流失的增加，多见于骨质疏松症，Pagets病（变形性骨病）。用于检测骨质疏松症或其他骨疾病的抗吸收治疗疗效。是目前国际上公认的代表骨吸收的标志物,-CrossLaps受昼夜节律影响而变化,Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-1860,40个正常人的-CrossLaps昼夜节律变换,-CrossLaps受进食影响而变化,其他胶原降解的产物,I型胶原交联N-末端肽 胶原分子降解与羟赖氨酸或赖氨酸形成的交联产物 吡啶啉 脱氧吡啶啉 吡啶啉对光敏感，紫外线下分解,抗酒石酸酸性磷酸酶5b,抗酒石酸酸性磷酸酶有6种同工酶破骨细胞特异性表达的是抗酒石酸酸性磷酸酶5b是反映破骨细胞活性的指标容易降解,骨的代谢过程两个阶段: 吸收和合成,总 I型原骨胶原氨基端前肽,-胶原降解产物,N 端骨钙素,BSAP,酸性磷酸酶5b,常用骨转换标志物,骨形成标志物I型原胶原N-端前肽(PINP)血清碱性磷酸酶 （ALP）骨钙素(OC)骨源性碱性磷酸酶(BALP)I型原胶原C-端前肽 (PICP),骨吸收标志物血I型胶原交联C-末端肽（ -CrossLaps)尿钙/肌酐比值（Ca/Cr）血浆抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TPACP5b） 尿I型胶原C端肽（U-CTX） 尿I型胶原N端肽（U-NTX） 尿吡啶啉（Pyr） 脱氧尿吡啶啉（d-Pyr）,目录,钙磷代谢的调控骨转化的指标骨质疏松症,Normal bone Osteoporosis,骨质疏松的定义(WHO1993),骨质疏松是以骨量低下、骨组织微结构破坏为特征，并导致骨脆性增加，易致骨折的一种疾病,正常骨 骨质疏松骨,骨质疏松症是一种以骨骼强度受损为特征的骨骼疾病,它能使人的骨折危险性升高. 骨骼强度主要是骨密度和骨质量的综合体现.NIH Consensus Conference 2001,骨质疏松症的定义,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,骨强度NIH 共识声明 2000,骨质量,+,骨微结构转换率微损伤累积矿化程度基质 / 胶原质量,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,Silva MJ, Gibson LJ. Bone. 1997;21:191-9,10%骨密度的丢失,10% 骨密度的丢失,骨小梁变细,水平骨小梁的丧失,20% 强度降低,70% 强度降低,骨微结构的重要性,正常的骨小梁,正常骨,骨质疏松骨,骨量随年龄变化规律,75岁以上 驼背髋骨骨折危险性高,55岁以上 绝经后期椎骨骨折的危险性高于其它类型的骨折,50岁 更年期l出现血管舒缩症状,骨质疏松症演变进程,Reproduced with permission from MarketForce,原发性骨质疏松症的病因,影响骨吸收的因素 雌激素 维生素D 甲状旁腺激素 其他影响骨形成的因素 钙的摄入量 遗传因素和生活方式的影响,年龄相关内分泌因素改变,1.性甾体水平下降 目前的研究结果提示，老年男性的雌激素在调节骨转换方面扮演重要角色，但骨折的发生很可能是雄激素和雌激素共同作用的结果。2.GH-IGF-1下降 老年人垂体分泌功能下降限制了生长激素的脉冲式分泌，由此降低了肝脏产生IGF-1和IGF结合蛋白3，这一结果导致了性激素结合球蛋白（SHBG）分泌增加、SHBG和性甾体结合增加，从而降低了性甾体的生物利用度。3.VitD-PTH轴改变 老年钙的饮食摄入减少、肾功能衰退引起的VD合成减少、日照不足减少都导致负钙平衡。从而刺激了PTH分泌增加，甚至导致年龄相关性继发性甲旁亢，导致骨流失以及骨折风险增加。,Eleven Gielen，et al. OP in men. Best Prac 25:321-335,骨质疏松症的分类,I型和II型骨质疏松症的特点 I 型 II 型 ( 绝经后骨质疏松) (老年性骨质疏松) 性别（男/女） 1：6 1：2 骨量丢失 松质骨皮质骨 松质骨=皮质骨 丢失速率 加速 不加速 易骨折部位 椎体、远端桡骨 髋骨、椎体、尺桡骨 甲状旁腺素 降低或正常 增加 1,25(OH)2D3 继发性降低 原发性降低 钙吸收 降低 减少 主要发病因素 绝经 年龄老化,继发性骨质疏松症的病因分类,内分泌异常 恶性肿瘤 先天性遗传疾病 甲状腺功能亢进 多发性骨髓瘤 骨形成不全 甲状腺功能减退 白血病 高胱氨酸尿 垂体泌乳素瘤 淋巴瘤 Marfan症候群 甲状旁腺功能亢进 淋巴细胞增多症 营养不良 性腺功能减退 慢性疾病 维生素C 缺乏 药物 胃肠吸收障碍 维生素D缺乏 糖皮质激素 肝功能损害 蛋白质 抗癫痫药 慢性肾病 其他 甲状腺素 类风关、氟骨病 制动、废用和失重等 肝素，酒精,临床表现（1）,临床表现（2）,骨折胸、腰椎、髋部、桡、尺骨远端和肱骨近端为常见部位。,椎体骨折的常见症状和体征,急性症状 自发性或轻度受力背部疼痛背部活动受限卧床休息疼痛常可缓解,直 立咳嗽或打喷嚏时加剧体征骨折椎体旁肌肉常紧张或痉挛背部伸展受限,Kanis JA. Osteoporosis 4(6):368-381, 1994,慢性症状 背部疼痛 日常活动受限 失眠、焦虑、抑郁体征 身高下降 驼背 腰椎前凸减少 腹部隆凸 肺功能减低 体重下降,数周至数月后疼痛的强度逐渐减轻,生活质量下降,Papaioannou P et al. Am J Med 113:220-228, 2002,通用诊断指标,脆性骨折骨密度测定,脆性骨折的判断