抗真菌药的药物相互作用

抗真菌药的药物相互作用,2,药动学药物相互作用的有关环节,核心问题,常用抗真菌药物的PK、PD及副作用？抗真菌药物与其它常用药物的代谢干扰及机制？不同药物对抗真菌药物疗效和副作用的影响？应用其它药物或脏器功能不全者如何调整抗真菌药物？,3,（一）血液科常用抗真菌药物与作用靶点,常用抗真菌药物的组织分布情况,常用抗真菌药物的代谢与清除,细胞色素P450同工酶,7,唑类药物与细胞色素P450酶,8,唑类药物与细胞色素P450酶,9,CID 2006; 43: S28-39,常用抗真菌药物的体外抗菌活性,常用抗真菌药物的体外抗菌活性,常用抗真菌药物的体外抗菌活性,两性霉素B,13,两性霉素B的不良反应,14,两性霉素B对其它药物的作用,15,Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231,其它药物对二性霉素B的作用,16,伊曲康唑,17,伊曲康唑的主要不良反应,18,伊曲康唑与心血管药物的相互作用,19,Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,伊曲康唑禁与特非那丁、阿司咪唑、咪唑斯汀，西沙必利，苄普地尔、多非利特、奎尼丁，左美沙酮、匹莫齐特、舍吲哚合用。,伊曲康唑与其它药物的相互作用,20,伊曲康唑与糖皮质激素的药物相互作用,甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（增加4 倍）地塞米松的药物暴露（增加3-4）布地奈德的峰浓度、药物暴露和半衰期（增加1.5-4倍） 强的松龙暴露时间和半衰期（增加13-30%）,21,Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,与大剂量糖皮质激素同时应用，可诱发肾上腺皮质功能不全,泊沙康唑的分子结构,长侧链结构的作用延长的侧链可以稳定靶位内的药物； 泊沙康唑通过它的长测链产生亲脂性作用；可以帮助泊沙康唑耐受靶位酶血红素结合位点的突变。 泊沙康唑是唯一上市的对接合菌有体外活性的三唑类药物,泊沙康唑的吸收,口服吸收缓慢，服药后3h达到峰浓度；高脂饮食可提高吸收率，禁食和服用制酸剂则会降低吸收率。,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2009, 958966,泊沙康唑的药代,不通过细胞色素P450酶系统代谢，在血浆中几乎不代谢，主要是通过尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶途径代谢，然后经肠道糖蛋白P-ATP依赖的细胞膜转运蛋白，从细胞内排出经粪便清除为主。本品的血浆清除较缓慢，几乎不从肾脏清除。应用本品710 d 可达稳态血药浓度，平均血浆消除半衰期为710 h。,泊沙康唑的作用机制,泊沙康唑进入真菌细胞后，竞争性抑制羊毛甾醇14a-去甲基化酶（ P45014DM），羊毛甾醇14a-去甲基化受抑，使得氮唑环上的氮原子的孤对电子与P45014DM血红素辅基铁原子形成配位键结合减少，血红蛋白与氧原子结合减少，不被氧化则无法被羟基化，真菌细胞内羊毛甾醇得到累积，导致麦角甾醇的合成受抑，进而抑制真菌生长。泊沙康唑也会与人体内P450酶系发生反应，如与P450 酶系血红蛋白辅基铁原子配位结合，人体内血红蛋白与氧结合减少，则会导致人体器官如肝、肾受损。,泊沙康唑的药物相互作用,26,泊沙康唑的药物相互作用,27,泊沙康唑禁与特非那丁、阿司咪唑、咪唑斯汀，西沙必利，苄普地尔、多非利特、奎尼丁，左美沙酮、匹莫齐特、卤泛群合用。,肝功能不全对泊沙康唑的影响,重度肝功能不全的患者对药物的吸收与排泄均变慢，血药浓度峰值Cmax降低，平均血浆消除半衰期延长。,肾功能不全对泊沙康唑的影响,J Clin Pharmacol. 2005;45:185192,轻中度肾功能不全的患者不需调整泊沙康唑药量,伏立康唑,30,伏立康唑的主要不良反应,31,导致伏立康唑停药的最常见不良事件包括肝功能损伤、皮疹和视觉障碍。,伏立康唑,32,伏立康唑,33,其它药物对伏立康唑的影响,34,伏立康唑对其它药物的影响,35,伏立康唑对其它药物的影响,36,伏立康唑对地高辛(P-糖蛋白介导转运)、晓悉(UDP-葡萄糖醛酰基转移酶底物)的Cmax和AUC无显著影响。,伏立康唑禁止合用药物,37,唑类小结1：与其它药物间的相互作用,唑类小结2：免疫抑制剂剂量调整,39,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,唑类小结3：唑类联合免疫抑制剂期间的临床监测,40,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,卡泊芬净,41,卡泊芬净的主要不良反应,42,卡泊芬净的药物相互作用,43,棘白菌素的药物相互作用,44,J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,肝肾功能