3.10 咪喹莫特在皮肤科的应用

咪喹莫特在皮肤科的应用 咪喹莫特（imiquimod，商品名Aldara）属于非核苷类异环胺类药物，化学名为1-（2-甲基丙基）-1H-咪唑1，5-C喹啉-4-胺，化学分子式为C14H16N4，该药是1997年2月被美国FDA批准的第一个外用于治疗外生殖器疣的免疫调节药物，并可作为第一线药物使用，一般制成5%霜剂，每克含50。咪喹莫特是在筛选抗疱疹病毒活性的化合物时发现的。在上世纪80年代，用荷兰猪做试验时，发现外用咪喹莫特21天可使疱疹损害的复发率减少67%，并显示它能诱导肿瘤坏死因子（TNF）、-干扰素（IFN-）和其他细胞因子，能刺激细胞介导的免疫系统而有抗病毒活性，故以后在临床上用于皮肤病毒感染病。近10年来其在皮肤科的适应证已扩大至20余种皮肤病。一、作用机制和药理学 咪喹莫特治疗外生殖器和肛周疣的作用机制尚未明了。人和动物的体内外研究提出它可增强体液免疫和细胞免疫的活性，抗病毒活性并不是直接的，但可以通过诱导细胞因子、活化先天性和获得性免疫系统而达到抗病毒的目的；应用人血液细胞培养来做研究，证实咪喹莫特可引起高水平TNF-的产生，在人体外周血单核细胞内，它也可诱导其他各种细胞因子，包括白介素（IL-1、IL-6、IL-8、TNF和IFN），且这种诱导是迅速和持久的。 现认为咪喹莫特是一种新型的局部小分子免疫调节物，通过刺激抗原呈递细胞上的ToLL样受体（TLR）来提高体内免疫系统活性，它是一种TLR-7促进剂，诱导合成Th1类细胞因子，可刺激先天性免疫系统和诱导细胞因子，包括IFN-、TNF-、IL-6，而IFN能诱导2，5寡腺苷酸合成酶，从而引起含有病毒的细胞凋亡，但它能增强获得性免疫，Saunders等已证明咪喹莫特能激活郎格汉斯细胞从皮肤迁移至局部引流的淋巴结，引起郎格汉斯细胞形态学上的改变；作者通过诱发细胞因子如IL-12、IFN-、等而增强细胞免疫，而Th1 细胞因子优先被诱导，而Th2细胞因子（IL-4、IL-5）则被抑制。 用放射标记技术在7例患者单次外用5%咪喹莫特后发现其吸收极少，应用后在血清中未检测到药物，在尿和粪便中仅有2%被测出。二、在皮肤科的应用1，尖锐湿疣：本病是咪喹莫特在皮肤科中最主要的适应证。据统计，在性活跃的成人中，3050%隐藏有HPV，保守的统计有1%可发展成活动性皮损。Edwards等报告了2个最大的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验对肛门生殖器疣的病人用5%咪喹莫特霜治疗的结果，证明它是一种安全、有效的治疗。在第一个311例病人的试验中，随机用5%、1%咪喹莫特霜或赋形剂，每周外用3次（晚间用），共16周或用至疣消失，结果用5%咪喹莫特霜的109例中有54例（50%）疣消失。经12周随访复发率为13%；用1%咪喹莫特霜的102例中有21例（21%）获完全缓解。12周随访期中未发现复发者；而用安慰剂的100例中有11例（11%）疣消失，经12周随访复发率为10%。在第2个试验，108例病人有51例随机接受5%咪喹莫特治疗，其余外用安慰剂，每周外用3次，共8周。结果在治疗组中有19例（37%）痊愈，痊愈的中位时间为7周，经10周随访19%（3/16）至少有1枚疣复发；而用安慰剂者，无1例痊愈。疣体减少50%以上者在治疗组为76%（34/45），相比在安慰剂组仅为8%（4/52）。Gruder等用5%咪喹莫特霜治疗1例2岁男婴的顽固性肛门疣（病期11个月），每周外用2次，经5周皮损治愈。作者认为咪喹莫特治疗儿童肛门疣的优点及疗效比足叶草酯和三氯醋酸好，也无激光、电灼或切除术的疼痛，对组织损伤小，如发现新的疣体则能在家中立即治疗，而最大的优点是其复发率比其他方法低，其缺点为疗程较长。最近，Vilata等报告了在西班牙101个诊所中用5%咪喹莫特治疗550例生殖器和肛周疣的情况，治疗4周和疗程结束（当疣完全消退或最多16周时）后进行评估：在治疗后4周66.6%的病人获临床痊愈或疣体缩小50%以上，最后结果为：86%病人评估为优（27%）或良（59%），作者认为咪喹莫特对治疗生殖器和肛门疣有较大的满意度和依从性。 国内郑和义等（2006年）对244例患者用5%咪喹莫特乳膏的多中心、随机、对照研究的结果表明，治疗组（共125例）疗后2、4、6、8周的痊愈率分别为52%、74.4%、81.6%和92.8%，而对照组（用5-氟脲嘧啶霜，共119例），则分别为52.1%、70.59%、78.15%和89.92%，两组差异无统计学意义。作者的结论为：5%咪喹莫特霜治疗尖锐湿疣疗效确切，使用简便，耐受性较好。现应用5%咪喹莫特霜治疗肛门生殖器疣一般改为每周3次，用后610小时用水和肥皂清洗，可用至16周，疣清除率为3750%，复发率小于20%；也可先采用快速的方法如CO2激光或0.5%足叶草酯酊在短期内去除疣体，然后用5%咪喹莫特霜，每晚或隔晚1次，可起到防止尖锐湿疣复发的作用。2，传染性软疣：Syed等报告100例男病人（共733枚疣）用1%咪喹莫特霜的双盲、安慰剂、对照研究表明，治疗组病人用1%咪喹莫特霜，每日3次，每周用5天，共4周，结果治愈率82%，而安慰剂组仅16%（P0.001。1999年Buckley等报道用咪喹莫特有效的清除了1例晚期艾滋病病人的慢性巨大型传染性软疣，随访5个月未见复发。Skinner也用5%咪喹莫特霜治疗3例健康儿童的传染性软疣，每日1 次，其中2例经68周治疗痊愈，1例经8周治疗75%消退。故作者认为5%咪喹莫特霜为治疗小儿传染性软疣提供了一种有效的治疗方法。据统计，咪喹莫特治疗本病为每日1次，疗程48周，治愈率75%82%。3，基底细胞癌1999年Beutner等报告一小规模的研究，用随机、双盲、对照方法治疗浅表型或结节性基底细胞癌（n=35）的结果：共应用5种不同的次数，即每日2次、每日1次、每周3次、每周2次和每周1次，其中24例接受咪喹莫特治疗，11例外用赋形剂，其中有15例外用5%咪喹莫特霜每日2次、每日1次或每周3次均痊愈，且无组织学上有肿瘤残留的证据，而每周2次者有60%（3/5）获愈，每周1次者或赋形剂者治愈率分别为50%（2/4）和9%（1/11）。Geisse等（2004年）在大规模的双盲对照研究（共678例）中证实，每周外用57次咪喹莫特霜共6周，基底细胞癌的临床和组织学治愈率分别为75%和73%；对浅表性基底细胞癌的效果更好，如有报告治疗10例，每日用药2次共12周，治愈率为100%。4，鲍温病和阴茎Queyrat增殖性红斑Patel（2006年）等对31例鲍温病人用随机、安慰剂对照的方法，每日外用1次共16周的结果表明，治疗组15例中有11例（73%）皮疹完全消失，经9个月随访未见复发，而对照组中无1 例有效（P0.001）。病人对药物耐受好，无严重不良反应发生。Mackenzie-Wood等对16例病人用5%咪喹莫特霜每日1次共16周，结果有87.5%（14/16）判为痊愈。Keng也报告用咪喹莫特治疗1例阴茎鲍温病，每周外用3次，共3周，结果在停药1月后病损完全消失，观察6个月无复发。Micali等报告对1例64岁的阴茎Queyrat红斑病人，外用5%咪喹莫特霜，每周3次，保留10小时后洗去治疗，4周后即获显效，后减为每周用2次，结果在8周后获临床和组织学的痊愈。5，单纯性疱疹 动物试验已显示咪喹莫特能增强免疫作用，而减少HSV-2感染的复发，若在接种HSV后2448小时内应用咪喹莫特，可预防HSV感染；在有前驱症状的HSV感染者中应用该药也有良好的效果。6，寻常疣和扁平疣 外用咪喹莫特每日12次，用药5天，停药2天，用或不用封包均可，治疗寻常疣和扁平疣均显示有效。角化增厚者疗效差，甲周疣和甲下疣对咪喹莫特局部治疗效果也好，Nicali报告对15例顽固病人用每日1次，夜间封包，每周连续5次治疗，最长疗程16周，结果12例（80%）痊愈，平均疗程3周，经6个月随访无复发。但对跖疣疗效较差（药物难以穿透增厚的角质）；Berthelot报告治疗疣状表皮发育不良，疗程3个月，结果皮损获明显改善。7，婴儿血管瘤 Martinez等报告外用5%咪喹莫特霜每周3次至隔日1次治疗2例婴儿头部血管瘤，经35个月治疗后皮损完全消失，并经6个月随访无复发。Welsh报告治疗9例浅表性婴儿血管瘤，用药为每周3次隔日1次，最长疗程达16周，结果4例痊愈，3例显效，1例中等改善，仅1例无效；Ho等对18例病人每周用药35次，平均用药17周的结果表明咪喹莫特对浅表型血管瘤最有效，对混合型稍有效，对深部血管瘤无效。8，光线性角化病Stockfeth等外用5%咪喹莫特霜治疗6例男性病人获得成功。方法为外用5%咪喹莫特霜，每周3次，共68周（如遇有局部皮肤刺激反应减为每周2次），结果所有患者皮损在临床和组织学上均痊愈，经210个月的随访，未见复发。9，特应性皮炎 特应性皮炎中IL-4和IL-5表达过度，而咪喹莫特能抑制IL-4和IL-5的产生。虽然已有一些临床试验结果受到欢迎，但因其常有皮肤刺激，而该病病人皮肤敏感性增加，故其应用尚存在问题。10，鲍温样丘疹病本病与HPV16感染密切相关。王宏伟等分析了39例患者的治疗，方法为单纯外用5%咪喹莫特乳膏，每周3次，疗程8周（15例）；CO2激光治疗（12例）；激光+咪喹莫特乳膏治疗（12例）。随访期3个月。结果第一组33.33%痊愈；第二组全部治愈后有66.66%复发；第三组全部痊愈后仅25%复发。作者认为5%咪喹莫特乳膏治疗本病有效，尤其对皮损较小者，与CO2激光联合治疗可减低复发率。11，瘢痕疙瘩和肥大性瘢痕 Berman（2002年）报告对12例病人13处瘢痕在手术切除后即每晚于缝线及周边部位外用本药共8周，结果在完成疗程的10例共11个瘢痕中经至少6个月随访，均未发声复发现象。Prado（2005年）对15例乳房外科术后者外用5%咪喹莫特霜来预防本病，方法为局部用药温和地摩擦35分钟，每34天1次，共8周，术后24周观察，治疗组和对照组（不用药或用凡士林）相比无瘢痕发生。其机制可能与咪喹莫特可降低成纤维细胞增殖活性并增加细胞凋亡率有关。12，恶性黑子（原位黑素瘤） Kupfer-Bessaguet报告对2例老年病人的恶性雀斑样痣有效，获临床和组织学上的缓解。Ray报告治疗3例原位恶黑，每日1次，最大疗程12周，结果皮损均获完全消退。Metcalf （2007年）等报告对26例恶性黑子（lentigo maligna）患者用咪喹莫特，每日1次共3月，结果发现能明显地增加真皮乳头纤维心房成，减少弹力纤维变性，恢复正常表现厚度和色素。作者认为这表明本药可能对抗老治疗有用。13，转移性黑色素瘤 Wolf治疗2例转移性黑色素瘤有效，其中1例外用每周3次共月，结果转移灶完全消除，另1例经8个月治疗皮损完全消失，病检未见有黑素瘤细胞残留。14，蕈样肉芽肿Bhong报告用5%咪喹莫特霜治疗4例早期病人，每日1次，8小时后洗去，疗程16周，结果有3例皮损面积缩小8.9%，1例皮损红斑和鳞屑改善；作者认为对本病的疗效尚需扩大试验规模来证实之，相信不久的将来咪喹莫特可能会成为早期MF的一种新疗法。15，淋巴瘤样丘疹病 本病原为皮肤原发性CD30+淋巴增殖性疾病，经过慢性，有增加淋巴瘤的危险。Hughes等（2006年）报告1例13岁男孩，其丘疹坏死性损害外用5%咪喹莫特霜后，经2周即获迅速和完全消退，其后别处新疹外用该药也有效，说明外用并非通过全身机制而是通过直接作用于浸润区。故作者认为对本病是一种简单而有效的治疗。16，光线性唇炎 Smith报道每周外用3次治疗本病有效，具体使用方法和疗程尚需在临床中进一步摸索。17，着色性干皮病 Nijsten报告治疗1例面部有25个基癌和鳞癌的病人，病情获缓解，经14个月随访，仅出现少数角化过度性皮损。18，化脓性肉芽肿 Goldenberg等（2006年）对1例对治疗抵抗（用切除和电灼治疗未愈）的患者改用5%咪喹莫特霜乳膏外用，每周2次治疗，经14周后获痊愈，且无瘢痕。19，边缘性离心性角化棘皮瘤（keratoacanthoma centrifugum marginatum）Aroni等（2007年）报告1例45岁女病人，先用手术切除，但2月后复发，后服阿维A，疣状皮损虽有减退，但有严重副作用而停药，最后外用咪喹莫特，每日12次，共7个月，结果皮损获痊愈，仅剩色素沉着，且经8个月随访未见复发。20，侵袭性鳞状细胞癌 Peris等（2006年）对7例病人用咪喹莫特霜每周连续用5次（天），最多用药16周，结果有5例（71.4%）获得临床和病理上的全部缓解，另外的皮损有部分消退，经随访2438个月（平均31月）未见有复发。21，成人皮肤郎格汉斯细胞组织细胞增生症 Wax等（2006年）报告1例74女性，表现为皱褶部和乳房下23mm大小 之红斑和丘疹损害，经外用咪喹莫特每周连续5天共2个月的治疗，丘疹完全消失，仅留下红斑（考虑为继发于药物后的炎症）。22，乳房和乳房外Paget病 Mirer等（2006年）报告对2例老年女患者用5%咪喹莫特霜，初为每晚1次（1周用5天）隔晚1次每周2次，经25个月治疗皮损痊愈，随访1年未见复发（此2例均病变限于表皮，不伴潜在的腺癌）；Zampogna（2002年）报告用该药成功地治愈了2例原发性限局性乳房外Paget病。但Misery（2007年）报告治疗1例肛周Paget病，因应用面积大，病人发生发热、肌痛和关节痛，停药后症状缓解。1年后再用有相同症状出现。23，汗孔角化症（mibelli） Harrison等（2003年）报告1例巨大汗孔角化症用5%咪喹莫特霜（不加封包），每周3次共6周，获临床和组织学上的痊愈，外用后有明显的炎症反应，经随访24个月未见复发。24，伴嗜酸性粒细胞增多的血淋巴样增生 渠涛等（2006年）报告1例左耳前瘙痒性丘疹结节外用咪喹莫特每周3天，每天2次，同时口服异维A酸30mg/d，2个月