成人ALL治疗探讨.ppt

成人ALL治疗探讨,江滨北京人民医院,概况,过去50年，儿童ALL由中位生存2个月提高到长期总生存（OS）80%。成人ALL，60岁的长期总生存（OS）30-40%；60岁的长期总生存（OS）不到10%-JacobMRowe,BLOOD,2005,细胞遗传学：独立的预后因素最重要的遗传学异常：ph,t(9;22),累及BCR和ABL基因。其他主要的遗传学异常：异位（Translocation)t(4;11),累及MLL基因t(1;19)t(10;14)结构异常（Structuralabnormal):9p、6g、12p,预后因素/危险因子（Prognostic/riskfactor),发生频率与5年EFS,儿童成人频率EFS频率EFSPh+3%20-25%30%10-15岁77%15-18岁78%（P=0.1)-ASH2006,预后因素/危险因子（2）,初诊时白细胞数：重要预后因素B-ALL:30109/LT-ALL:100109/L-HoelzerD,Blood,1988-HunaultM,Blood,2004,预后因素/危险因子（3）,免疫表型：频率与5年EFS儿童成人频率EFS频率EFST10-15%75-80%20-25%45-55%MatureB1-2%3-5%PreB80%30-40%-ASH2006传统认为免疫表型与预后相关。随着分子诊断技术的进展和更强治疗的干预下，免疫表型已不再作为独立的预后因素。-HunaultM,Blood,2004,预后因素/危险因子（4）,免疫表性与疾病特点及预后,ProB(CD10-):占11%高白细胞（10万占70%）CD13、33共表达（50%）t(4；11)（70%）属高危。,C-ALL:占49%55岁占75%WBC3-5万t(9；22)PreB:占12%CD20+占45%t(1；19)占4%C-B/PreB,MatureB:(L3，Burkitt)占4%大肿块，高LDH(90%)器官浸润(32%)CNS-L(13%)CD20+(80%)t(8；14)/C-MYC-IgH,T:占25%胸腺肿块(60%)CNS-L(8%)高白(5万.46%)早T.胸腺T.成熟T胸腺T长期OS60%,对初始治疗（initialtherapy）的反应（response）:最重要的预后因素之一。初始治疗疗效是最重要的预后因素（overridingprognosticfactor)SchrappeM,Blood,2000（ALL-BFM90）诱导第7或14天骨髓仍有残存白血病，预后不良。（主要来自儿童ALL资料）LaughtonSJ,JClinOnc,2005,预后因素/危险因子（5）,性别：曾经认为是独立的预后因素，男性预后较女性差。可能由于睾丸复发所致。主要来自儿童ALL资料，成人ALL不甚明朗。,预后因素/危险因子（6）,MRCUKALLXII/ECOGE2993临床试验Blood,2005主要目的：探讨成人ALL的最适治疗,前瞻性，非随机1993-2000年初诊成人ALL1700例，可资统计1500例中位随访5年,实验设计：,所有患者均接受HDMTX(3g/m2)d1、8、22；L-ASP紧随其后，10000iud2、9、23。完成3次HOMTX之后，进入allo、auto或巩固治疗。,强化治疗（Intensification):,allo和autoSCT的预处理方案一致，包括TBI,总量1320cGy，-6至-4天;之后给与VP1660mg/kg,-3天。allo和autoSCT后均不再治疗；只有ph+患者接受IFN-a3106u,每周3次，共15日。,移植方案：,巩固：共4疗程1.Ara-cVP16VCRDex2.Ara-cVP163.DNRCTXAra-c6TG4.同2维持：从强化开始共2年半VCR每3月1次Pred每3月5天6MP每日用MTX每周1次,巩固/维持治疗：（Consolidation/maintenance),结果,危险分层与OS,预后良好：Ph-的低危者，长期OS55%预后中等：Ph-一个不良因素（年龄或白细胞），长期OS34%非常高危：Ph-二个不良因素（35岁、高白细胞），长期OS5%（甚至比Ph+更差）,治疗选择,成熟B(L3型、Burkitts):80%表达CD20，可选用抗CD20单抗。宜短期强化疗。不用维持治疗。OS达70-80%。PreB:hyperCVAD+抗CD20单抗。ProB:抗CD33单抗。,Ph+:伊马替尼、达莎替尼（针对Abl、SrcKinase）、NilotinibT:嘌呤类似物（Clofarabine、Nelarabine）抗CD52单抗伊马替尼（针对NUP214-ABL1）,移植的选择,1.权衡风险与受益：移植的早期死亡率20-30%；晚期合并症多，生活质量较差。因此，OS50%，不作为首选。2.移植效果：ProB和早T好高白细胞的C/PreB差,MRD监测与治疗选择,1.复发风险：MRD10-4(66-88%复发风险）。应于CR1进行移植。2.监测手段：流式、细胞遗传学、分子标志。3.评估时间：6-9个月。越晚评估价值越高。检查频率为每3个月。,结论,成人ALL初始诱导达到CR是获得长生存的必要前提，但4周内达CR并不是独立的预后因素。年龄、白细胞数、细胞遗传学和免疫表型均为独立的预后因素。应据此进行分层/个体化治疗。,迄今尚无成人ALL的标准治疗。NCCN亦未制定相关的治疗准则。成人ALL治疗部分借鉴儿童ALL方案。已证实青少年可从儿童方案受益。中年，特别是老年ALL仍应探讨适合其自身特征的治疗策略和方案。,结论,Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL研究总结,体外试验先用F-ara-A2.5小时后，再用Ara-c，与单用Ara-c对照F-ara-AAra-cAra-cAra-CTP上升速度110um/h35um/h达峰浓度400um110umF-ara-ATP对DCK酶活性无影响。两者合用时Ara-CTP积累量升高。F-ara-A还是很强的RR酶抑制剂，使NDP生成dNDP减少，dNTP也明显减少，使之对DCK酶的负反馈作用下降，生成Ara-CTP更多。,研究背景福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨,体内试验F-ara-A30mg/m2静点30分钟，间隔4小时后静点Ara-cC.I.6小时，可获得最大浓度Ara-CTP。Ara-c输注后4小时，Ara-CTP达最高浓度，增长幅度为1.7倍。Gandhi.V,EsteyE,1993(J.C.O),研究背景福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨,方案组成：Fludara；HDAra-C和G-CSF依据：1、Fludara可增强Ara-C的活性代谢产物Ara-CTP在白血病细胞内积聚。Gandhi1988，19932、FludaraHDAra-c可致严重骨髓抑制，加用G-CSF可刺激中性粒细胞恢复。Estey，19943、体外研究显示：G-CSF使白血病原始细胞进入周期，增加对Ara-c的敏感。Tosi，1994,研究背景FLAG方案组成,Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL,n=38年龄：28岁（1164岁）疾病状况：难治22例，复发16例B-ALL:31例，其中ph+14例T-ALL:6例髓系双表：1例,治疗方案,Flu33例福达华30mg/m2，d1-4阿糖胞苷1g/m2，q12h,d1-4Flu+SDAC+Mit5例福达华30mg/m2，d1-4阿糖胞苷100mg/m2，q12h,d1-4米托恩醌4mg/m2，d1-4G-CSF11例用，27例未用,治疗转归（一）,CR29%PR21%CR持续时间：8个月（1-34月）复发病例：CR38%PR13%难治病例：CR23%PR28%,治疗转归（二）,两药组：CR27%，PR21%三药组：CR40%，PR20%P=1.000+G-CSF：PR36%-G-CSF：CR41%PR11%,治疗转归（三）,CRPRB-ALLph-29%6%B-ALLph+36%43%B-ALLMYA-11%28%B-ALLMYA+45%22%T-ALL16.7%,*MYA髓系抗原,毒副反应（一）,血液学毒性73例均出现骨髓抑制2-3级粒细胞、血小板减少骨髓抑制期感染发热占56%2例死于感染，占2.7%,毒副反应（二）,非血液学毒性消化道症状：32.9%肝损害：11%自身免疫溶血：1例均给予对症治疗后症状减轻，痊愈,关于ph+ALL,Imatinib:有效率40%50%CR5-7%Imatinib+Hyper-CVADCR96%FLAG+Imatinib:,关于Flu+IDAC方案在诱导治疗中的应用,初治诱导第一疗程或第二疗程未达CR或PR，共9例CR66.7%(6例）其中AML5例，CR3例ph+ALL4例，CR3例，未发生严重的毒副反应提示：提早应用可提高诱导缓解率,关于Flu+IDAC方案在缓解后治疗中的应用,该方案已作为ph+ALL缓解后巩固强化治疗的常规方案（我所）,讨论,Flu+Ara-c为基础的方案是可供治疗复发、难治AML、ALL的挽救方案对ph+ALL疗效值得关注对B-ALL伴髓系抗原表达的疗效值得进一步观察非血液学毒性反应轻微,FLAG方案治疗难治复发AML阶段总结北京白血病协作组,时间：2003年2006年参加单位：（排名不分先后）宣武医院307医院304医院301医院朝阳医院华信医院北京医院协和医院人民医院中日友好医院中国医大一院沈阳军区陆军总院沈阳军区总医院道培医院同仁医院友谊医院,病例情况：共收集88例AML剔除病例：巩固强化病例无治疗结果统计病例：80例,用药情况：FLU50mg/日d1-d4ord5Ara-c1-4g/日d1-d4ord50.5g/日d0-d4ord5G-CSF300ug,疗效与转归,N=80CR36（45%）PR8（10%）NR29（36.3%）死亡7（8.7%）,难治病例,N=42CR17（40.5%）PR5（11.9%）NR17（40.5%）死亡3（7.1%）,复发病例,N=25CR12（48%）PR3（12%）NR7（28%）