帕金森病的左旋多巴治疗(2018)

帕金森病的左旋多巴治疗,CN-STL-04-20180306-14759,年龄越高，帕金森病患病率越高,一项Meta分析显示，PD患病率50岁前较低，60岁后呈上升趋势1中国65岁以上人群总体患病率为1700/10万2,PringsheimT,etal.MovDisord.2014Nov;29(13)1583-90.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,47：428-433,3,疾病的发生发展过程及关键目标,如何延缓发病,如何提高生活质量,如何延长蜜月期,锻炼、运动,+康复训练神经修复,+个体化及手术治疗,+心理疏导姑息治疗,前躯期,早期,中晚期,症状波动异动症姿势平衡障碍非运动症状,药物治疗,CoelhoM,FerreiraJJ.NatRevNeurol,2012,8(8):435-442.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,47（6）:428-433.,全程管理：满足帕金森病患者长期需求,+早期预警综合干预,如何用好帕金森病治疗金标准（最有效）左旋多巴是关键,左旋多巴的发展历程,SchulzJB,etal.JNeurochem,2016,139Suppl1:3-7HornykiewiczO.JNeurol,2010,257:S249-252,LD：levodopa，左旋多巴,LD为主的DA替代疗法逐渐成为PD治疗的“金标准”,1961年,1967年,现状,1817年,JamesParkinson医生首次清楚描述PD1,陈海波.中华老年医学杂志,2004,23:451-452OlehHornykiewicz.JNeurol(2010)257(Suppl2):S249S252,：LD治疗降低PD患者的残疾和死亡率,随访15年后严重残疾或死亡的患者高达83%，且与未接受治疗相比，LD单药治疗可减少PD患者的残疾率及死亡率,PoeweWH,etal,Neurology.1996Dec;47(6Suppl3):S146-52.,一项队列研究随访了271例PD患者，调查残疾（H211(1):1-9.,一项随机双盲对照研究，纳入94例PD患者，观察比较复方LD（LD+卞丝肼，4:1）和LD单用治疗4周的疗效,Webster评分变化趋势,治疗两周起，复方LD较单药LD显著降低Webster评分（p0.05），联用苄丝肼后可明显改善PD症状,复方LD制剂明显减少恶心和呕吐症状,出现恶心和呕吐的天数,RinneUK,etal.JNeurol.1975Dec2;211(1):1-9.,未出现恶心和呕吐的患者比例,复方LD治疗显著增加未发生恶心呕吐的患者比例且患者发生不良反应的时间更少,：运动并发症：症状波动28(8):1064-71,12.1%,LD剂量400mg时，运动并发症风险均明显降低（p0.001）,一项STRIDE-PD研究的后续研究，评估LD剂量对运动并发症的影响,推迟使用LD并不能显著推迟运动并发症的发生,CiliaR,etal.Brain.2014Oct;137(Pt10)2731-42.,加纳PD患者LD起始治疗时间明显更晚（4.2年vs.2.4年，P0.001），但两类人群的症状波动和异动症发生时间相似,两人群中LD起始治疗与症状波动、异动症发生时间间的关系,运动并发症的发生机制,正常情况下，黑质DA神经元连续放电，纹状体内DA浓度处于相对稳定的水平，形成对DA受体的连续稳定刺激，但对于PD患者：,EspayAJ.NeurolClin,2010,28:913-925牛轶碹.国外医学物理医学与康复学分册,2005,25:46-48,多巴胺神经元变性死亡,背侧壳核到纹状体的神经纤维数量在1-4年已经消失殆尽,Brain2013:136;24192431.,尽早、长期使用相对较低剂量左旋多巴是维持较好生活质量、避免异动症发生的关键,持续性多巴胺能刺激（CDS）治疗,孙圣刚.等.神经损伤与功能重建,2007,2:317-320NyholmD.ClinPharmacokinet,2006,45:109-136NyholmD.ParkinsonismRelatDisord,2007,13Suppl:S13-17,CDS：continuousdopaminergicstimulation，持续性多巴胺能刺激,为了克服非生理“脉冲样”刺激，需对纹状体DA受体提供更持久的刺激，以在产生良好疗效的同时降低运动并发症的发生风险，即PD治疗新理念CDS1,2：,PD影响的神经通路及治疗药物的作用部位,ConnollyBS,etal.JAMA.2014;311(16):1670-1683.,LD,单用LD治疗,约95%LD在外周通过DDC和COMT进行代谢3仅1%左右LD能进入脑内3,恩他卡朋双多巴片(达灵复）双酶抑制作用，延长LD半衰期至2.4h,恩他卡朋双多巴片对LD外周代谢过程中的双酶抑制作用，能使LD半衰期延长至2.4h，生物利用度提高35%。稳定LD血药浓度，增加LD入脑，减少LD剂量，降低运动并发症风险1,2,KuoppamkiM,etal.IntJClinPharmacolTher,2010,48:756-760ReichmannH,etal.ExpertRevNeurother.2012Feb;12(2):119-31,叶迎安,等.中国实用神经疾病杂志,2008,11(1):101-103.孙圣刚.等.神经损伤与功能重建,2007,2:317-320,DDC：Dopadecarboxylase,多巴脱羧酶；COMT：CatecholO-methylTransferase,儿茶酚-氧位-甲基转移酶；3-OMD：3-氧位-甲基多巴,恩他卡朋双多巴片可维持较高LD血浆浓度,KuoppamkiM,etal.EurJClinPharmacol2009;65(5):443-455.,一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者，旨在评估比较LCE和LC（100/150mg，4次/天）对LD的影响以及疗效,LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片,LD血浆浓度（ng/ml）,LD血浆浓度（ng/ml）,LD血浆浓度水平变化比较,时间（h）,时间（h）,100/150mgLCE治疗均可维持较LC治疗更高的LD血浆浓度,一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者（其中8例有症状波动），旨在评估比较LCE和LC（100/150mg，4次/天）对LD的影响以及疗效,LCE可提高LD生物利用度，稳定LD血浆水平,LCE组曲线下面积（AUC）显著高于LC组，LD生物利用度显著提高LCE组LD血浆浓度峰谷差值更小，减小LD水平波动,KuoppamkiM,etal.EurJClinPharmacol2009;65(5):443-455.,生物利用度和LD水平波动比较,LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片,LCE显著改善早期PD患者的UPDRS评分,LCE组UPDRS评分在第4周出现首次显著改善，并持续显著改善LCE组平均降低UPDRS总分1.9分，较LC组显著改善PD症状,一项随机双盲对照试验，纳入无运动并发症的早期PD患者（H24(4)：541-50.,LCE显著改善患者的“开-关”现象,ReichmannH,etal.ExpertRevNeurother.2012Feb;12(2):119-31,一项综述对四项前瞻性随机双盲对照研究进行了合并分析，评估LCE和LC治疗对“开-关”现象的疗效,治疗对“开/关”期时间的疗效比较,P0.001,P0.001,与LC相比，LCE治疗显著增加1.01h“开”期时间，显著减少41min“关”期时间，且LCE停药后“开”期时间明显减少,恩他卡朋双多巴片有利于实现CDS,Perez-LloretS,etal.ParkinsonismRelatDisord,2012,18:501-505,与标准左旋多巴治疗方案相比，恩他卡朋双多巴片治疗：延长LD半衰期减少LD血药浓度波动改善高剂量使用LD所致的运动并发症,无需调整LD剂量，LCE直接替换LD，更多患者得到改善,ParkJ,etal.NeurolIndia.2017Jul-Aug;65(4)：746-751.,不调整LD剂量换用LCE，更多患者得到改善不减少剂量比减少LD剂量组改善比例更高,一项随机多中心双臂开放性研究，研究纳入LD治疗的患者，且均使用LCE替换LD，旨在评估换药期间LD剂量调整对患者的影响；随机分为LD维持剂量组（n=66）或LD减少剂量15%-25%组（n=41）,两组患者的PGI-C评分较基线变化,PGI-C：Patientglobalimpressionofchange，患者全面印象变化量表,LCE直接替换LD可改善“开-关”现象及UPDRS异动症评分,换用LCE后可增加开期时间，减少关期时间，并降低UPDRS运动并发症评分且无需调整LD剂量,ParkJ,etal.NeurolIndia.2017Jul-Aug;65(4)：746-751.,患者“开-关”现象改善情况,UPDRS-IV评分较基线变化值,指南推荐：恩他卡朋双多巴片为早发型PD患者初始治疗首选,ChenS,etal.TranslNeurodegener,2016,5:12中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,47：428-433,中国帕金森病治疗指南（第三版）,中国帕金森病和运动障碍管理专家共识（2016）,指南建议无认知障碍的早发型PD患者，初始治疗首选非麦角类DA受体激动剂、MAO-B抑制剂或恩他卡朋双多巴片,指南建议不伴有智能减退的早发型患者，可有如下选择：非麦角类DA受体激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺、LC或LCE首选药物需根据患者具体情况选择方案，并非以上顺序,左旋多巴新药研究,针对脑内LD水平波动很可能与胃肠道吸收药物的不稳定性有关，绕开胃肠道给药方式或可实现CDS：,WirdefeldtK,etal.CNSDrugs,2016,30:381-404FernandezHH,etal.CurrMedResOpin,2011,27:907-919SintovAC,etal.PharmRes,2017,34:1459-1468KimTK,etal.EurJPharmSci,2009,38:525-532,StocchiF,etal.ClinNeuropharmacol,2007,30:18-24LeWittPA,etal.MovDisord,2014,29:75-82StocchiF,etal