yjx第十七章缓控释制剂.ppt

教学目的和要求,掌握缓释、控释制剂的概念、特点、释药原理和方法；熟悉缓释、控释制剂的设计原理；熟悉缓释、控释制剂体内、体外评价方法。熟悉口服定时释药系统概念与特点；了解口服定位释药系统分类。掌握靶向制剂的概念与特点；熟悉靶向制剂的分类(被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂)。,time,血浓,毒性范围,普通片剂,治疗范围,吸收速度和消除速度对血C影响,1,2,吸收相,消除相,dXa/dt=kaXa,dX/dt=kX,time,血浓,毒性范围,普通片剂,一级缓释,零级释药,治疗范围,吸收速度释药速度,第一节概述,缓释制剂(sustainedreleasepreparations),用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂,一级,非恒速,给药频率减少,增加顺应性,控释制剂(Controlled-releasepreparations),药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂,零级或接近零级速度,平稳,给药频率减少,增加顺应性,缓控释制剂的特点,对t1/2短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性.使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。,不适宜缓控释制剂的药物,剂量很大(1g),t1/224h(12h),有特定吸收部位,溶解度极差,缓控释制剂的不足,临床剂量调节灵活性降低患者药动学参数改变时不能灵活调节给药方案(基于健康人群设计)设备和工艺费用较常规制剂昂贵,第二节缓控释制剂的制备和评价一.缓控释制剂的释药原理和方法,骨架型,贮库型,分类,溶出,扩散,溶蚀,渗透压,离子交换作用,（一）溶出原理,释药受溶出速度限制,溶出速度慢缓释,Noyes-Whitney溶出速度公式:,dC/dt=KS(Cs-C),溶解度小的盐或酯,与高分子化合物生成难溶性盐,粒径,青霉素普鲁卡因盐-青霉素钾盐,醇类化合物酯化如肌内油注射液,鞣酸与生物碱类药:丙咪嗪鞣酸盐,超慢性胰岛素锌10um:30hS,漏槽,药粒比骨架小得多,D恒定,Q=kHt1/2,t外均恒定:,膜控型,骨架型,优点:零级释药,缺点:突释,不呈零级释药,溶出速度扩散速度,制备容易,释放大分子量药,利用扩散原理的缓、控释方法,1.包衣,图17-2不同包衣小丸C-t曲线,血浓,时间,阻滞材料,肠溶材料,水不溶高分子,A,B,C,2.制成微囊,半透膜,H2O,H2O,吸收,释药:囊膜厚度,微孔的孔径和弯曲度,3.制成不溶性骨架片剂,聚氯乙烯,聚乙烯,聚乙烯乙酸酯,聚甲基丙烯酸酯,硅橡胶(随粪便排出),释药:药物溶解度,骨架的孔率,孔径和弯曲程度,水溶性药物,4.增加粘度以减少扩散速度,用于注射液或其他液体制剂,明胶肝素,B12,PVP胰岛素,肾上腺素,皮质激素,青霉素,局麻剂,水杨酸钠等,CMC(1%)盐酸普鲁卡因注射液,5.制成植入剂,固体灭菌制剂,一般不加赋形剂,水不溶性药物熔融后倒入模型中形成,6.制成乳剂,药,W/O,水溶性药物,（三）溶蚀与扩散、溶出结合,生物溶蚀型骨架系统,亲水凝胶,药物,聚合物,载药量很高,释药(水解或酶反应)速率较易控制,膨胀型控释骨架,水,释药速率:膨胀速率,药溶解度,骨架中可溶部分大小,释药难控,减小突释,（四）渗透压原理,水溶性药和聚合物等辅料,水不溶性聚合物:醋酸纤维素,乙基纤维素,乙烯-醋酸乙烯共聚物,半透膜,水,药,胃肠离子,4053-5066kpa,体液760kpa,片芯的吸水速度取决于膜的渗透性和渗透压,dV/dt=(KA/L)(-P),dV/dt=(KA/L)=K,dm/dt=CsdV/dt=KCs,零级释药,释药速率与PH值无关,制备渗透压片的主要关键因素,片芯的处方组成,膜的渗透性,厚度,释药小孔的大小,类型,半透膜,A型,B型,含药渗透芯,不含药渗透芯(电解质),水,固体药与电解质,药液,优点:传递体积较大缺点:造价高,不适用水中不稳定药,(五)离子交换作用,树脂+药物-+X-树脂+X-+药物-树脂-药物+Y+树脂-Y+药物+,水不溶性,含成盐基团,有机羧酸盐或磺酸盐,药树脂:解离型药物,剂量小,有机胺类药,二、缓释、控释制剂的设计,(一)影响口服缓释、控释制剂设计因素,理化因素,剂量:0.5-1g,pKa,解离度和水溶性(0.1mg/ml),分配系数:适宜,稳定性:酸碱水解和酶降解,生物因素,t1/2:24h不适宜,吸收:,在消化道均匀吸收,药本身吸收速率较高,代谢:,大多数药胃肠道运行时间8-12h,吸收最大半衰期3-4h,大多数肠壁酶系统具饱和性,（二）缓释、控释制剂的设计,1.选药,一般适用t1/22-8h,不适宜:剂量很大,药效剧烈,溶解吸收很差,精密调节剂量,浓度依赖型抗生素,药本身吸收速率较高,吸收最大半衰期3-4h,2.设计要求,生物利用度,胃和小肠12h/次,胃,小肠和结肠24h/次,选材,普通制剂80-120%,峰谷浓度之比,小于普通制剂,t1/2短TI窄12h/次,t1/2长或TI宽24h/次,3.缓释、控释制剂的剂量计算,（1）仅含缓释或控释部分，无速释部分,稳态药物消除速度(一级)=释放速度,kro=Xk=CVk,Dm=CVktd,1）零级释放,2）一级释放,稳态Dmkr1=CVk,Dm=CVk/kr1,3）近似计算,Dm=X0ktd,Dm=X0（0.693/t1/2）td,（2）既有缓释或控释部分，又有速释部分,DT=Di+Dm,缓释部分没有时滞:,零级释放,DT=Di+Dm=X0CVkTmax+CVktd,一级释放,DT=（X0DmkrlTmax）+kCV/krl,(三)缓释、控释制剂常用材料,骨架材料,不溶性,生物降解,亲水凝胶,药物宜水溶性,乙基纤维素,聚乙烯,聚丙烯,聚硅氧烷,乙烯-醋酸乙烯共聚物,聚甲基丙烯酸甲酯,蜡质,脂肪酸及其酯,硬脂酸,巴西棕榈蜡,单硬脂酸甘油酯,十八烷醇,亲水凝胶,天然植物或动物胶:海藻酸钠,琼脂,西黄蓍胶,瓜耳胶,纤维素衍生物:MC,HEC,HPMC,CMC-Na,非纤维素多糖:壳多糖,半乳糖甘露聚糖,乙烯聚合物和丙烯酸树脂:PVA,聚羧乙烯,包衣材料,不溶性高分子材料,肠溶性高分子材料,水气可穿透,不受胃肠液体干扰,CA,EC,PH:CAP5.8-6.0,HPMCP5-6,PVAP5.0,丙烯酸树脂L型5.5,S型7.0,（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺,1.骨架型缓释、控释制剂（1）骨架片1）亲水性凝胶骨架片2）蜡质骨架片3）不溶性骨架片（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片（3）胃内滞留片（4）生物粘附片（5）骨架型小丸,2.膜控型缓释、控释制剂,（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片（4）膜控释小片（5）渗透泵片,不溶性高分子材料如乙基纤维素肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。,包衣膜阻滞材料有：,增稠剂：,是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。,三、缓释、控释制剂体内、体外评价,（一）体外释放度试验,蒸馏水,稀盐酸,PH3-8PBS,体积:漏槽条件,时间-PH-释放量,释放率,时间给药间隔,0.5-2h,突释,中间,释药特性50%,最后,80%,释药模型:零级,一级,Higuchi方程,溶出度仪,总90%,（二）体内生物利用度和生物等效性,生物利用度,生物等效性,剂型中药物吸收入血的速度和程度,同一药物的不同制剂在同实验条件下给同剂量,反映其吸收速率和程度的主要药动学参数没有明显的统计学差异,单次,多次,给药,空腹双周期交叉,BA,生物等效性,药动学特征,稳态BA,血浓及其波动,（三）体内外相关性,只有体内外相关,才能通过体外释放曲线预测体内情况,点对点,平均时间,单点,相关,累积释放率,时间,吸收百分率,时间,释放曲线,吸收曲线,第二节口服定时释药系统(迟释),概念(oralchronopharmacologicdrugdeliverysystem),根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统,降低毒副作用,达到最佳疗效,分类(制备技术),（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊,（一）渗透泵定时释药系统,美国上市产品Covera-HS(盐酸维拉帕米),药物,促渗剂(聚氧乙烯,PVP),渗透物质层:聚氧乙烯,氯化钠,HPMC,醋酸纤维素,HPMC,PEG,给药5h后释放药物,高血压,（二）包衣脉冲系统,1.膜包衣技术,膜包衣定时爆释系统,薄膜包衣片,用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间,包衣厚度调节释药,法莫替丁脉冲控释小丸,崩解层(HPMC),控释膜(EC+致孔剂+增塑剂),10h,Q%,C(ng/ml),12h,释药曲线,口服浓时曲线,速释和控释同时给药,普通胶囊,2.压制包衣技术,半渗透型,溶蚀型,膨胀型,蜡类+致孔剂,低粘度HPMC,高粘度的HPMC，HEC,包衣材料,（三）柱塞型定时释药胶囊,不溶性胶囊壳体,药库,水溶性胶囊帽,定时塞,膨胀型融蚀型酶降解型,不渗水,二、口服定位释药系统,口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型,改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统；治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂量，降低全身性副作用；改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。,第三节靶向制剂(targetingdrugsystem,TDS),借助载体,配体或抗体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统,载体,药,决定分布的因素,靶向制剂,普通制剂,靶向制剂的特点,稳定性低或溶解度小吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）半衰期短和分布广而缺乏特异性治疗指数低和解剖屏障或细胞屏障等,靶向分布,提高药效,降低毒性,提高顺应性,解决普通制剂遇到的问题:,理想靶向制剂三要素,载体无毒可生物降解,控制释药,定位浓集,（一）靶向制剂的分类,靶部位,组织或器官,细胞,细胞内特定部位,方法,被动,主动,物理化学,被动靶向制剂(passivetargetingpreparation),即器官对不同大小和表面性质微粒的阻留性,胶体或混悬微粒制剂,iv:,10nm200-400nm,骨髓,肝,肝脾,肺,粒径,部位,利用载体自然吞噬,血液中吸附,调理素,巨噬细胞,微粒,黏附,摄取,主动靶向制剂(activetargetingpreparation),载体修饰,配体:半乳糖残基(肝);甘露糖残基(K细胞);氨基甘露糖的衍生物(肺),抗体,前体药物,表面修饰(PEG,亲水性),避免巨噬细胞摄取,改变体内的自然分布,惰性,仅在靶部位再生,药物大分子复合物,物理化学靶向制剂,方法,磁性材料,温度敏感载体,PH敏感载体,栓塞,（二）靶向性评价,1.相对摄取率rere=(AUCi)p/(AUCi)s2.靶向效率tete=(AUC)靶/(AUC)非靶3.峰浓度比CeCe=(Cmax)p/(Cmax)s,药物制剂药物溶液,二、被动靶向制剂,利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂,（一）乳剂,亲脂性药O/WorO/W/O,水溶性药W/OorW/O/W,肌内或皮下注射或口服靶向淋巴,静注油滴浓集肝脾肾,抗癌药淋巴转运的最有效剂型,影响靶向因素:类型,粒径,乳化剂,例:丝裂霉素C乳剂,（二）脂质体,脂溶性或水溶性药,主要被网状内皮系统吞噬,改变分布:治疗效果剂量毒性,增强细胞摄取,克服耐药性,吸附脂交换内吞融合,（三）微球与微囊,生物降解高分子,靶向肺,（四）纳米粒,缓释,靶向,保护药物,提高疗效,降低毒副作用,三、主动靶向制剂,修饰方法,表面修饰(PEG,亲水性)连接特定的配体(糖基)连接单克隆抗体,（一）修饰的药物微粒载体,1.修饰的脂质体:长循环;免疫;糖基2.修饰的纳米乳:表面亲水性3.修饰的微球:抗体4.修饰的纳米球:聚乙二醇修饰;免疫,（二）前体药物和药物大分子复合物,前体药物,活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用,前体药物再生基本条件,反应物或酶仅在靶部位存在或有活性,能同药物受体充分接近,酶足够,活性药物在靶部位滞留,1）抗癌药前体药物2）脑部靶向前体药物3）结肠靶向前体药物,药物大分子复合物,药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究,药物大分子复合物,肿瘤部位,肿瘤细胞,胞