药物转运及转运体PPT参考幻灯片

第二章药物运输和转运体、药物在体内的过程(吸收、分布、代谢和排泄)药物载体及其功能、主要研究内容包括血液、药物的跨膜运输、细胞膜、间隙、药物通过细胞膜的方式：(a)手动运输(a)不需要载体能量消耗。运输时饱和现象其他药物同时运输时非竞争性抑制现象。膜侧浓度达到平衡时，移动保持在动态稳定的水平。被动兑换方法：(a)简单扩散(2)过滤(3)促进扩散(passive simplediffusion)，外部，简单扩散，载体运输，膜孔过滤，(3)解离性离子阻隔(iontrapping)是指非离子药物可以自由渗透，离子药物限制在膜的一侧的现象。1 .过滤(过滤，水扩散):小分子药物可以通过生物膜的孔(水通道)直接扩散。毛细血管内皮通道约40，除蛋白质外，血浆溶质，单纯扩散的特征：运输速度与脂溶性成正比；顺差运输，没有能源消耗；运输速度与浓度差成正比。运输速度与药物离解度(pKa)有关。无载体不饱和竞争，药物有两种相互转化形式：离解类型(离子类型)和非离解类型(分子类型):离解药物，极性高，脂溶性小，难以扩散；非解离药物，低极性，脂溶性，容易扩散。简单扩散条件：脂溶性、离解、浓度差异。弱酸性或弱碱性药物大部分有高脂溶性的解离类型和非解离类型。弱酸或弱碱剂的解离，Handerson-Hasselbalch公式，弱酸药物的例子，pKa是弱酸或弱碱药物分解50%时的溶液pH值。例如，对弊病的pKa=3.4胃液pH=1.4血液pH=7.4，=，苯巴比妥(弱酸性药物)误译中毒，碱化尿？酸化的尿液？苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4基准10pH-pKa=a/ha，如果尿液是碱，pH值大于pKa，则增加a-，即离解类型很多离子障壁：非离子(分子型)药的极性低，亲疏，可以自由通过生物膜，离子性药物限制在膜的一侧。例如水杨酸(弱酸)pKa=3.4，pH=1.4的胃液和pH=7.4的血浆中离解类型和非离解类型的比率分别是多少？胃液中：101.4-3.4=10-2=1/100血浆中：107.4-3.4=104=10000/1，HA，A-血液：酸性药物A-也少A-，药物不容易从血液传递到胃，所以吸收得更多。简单扩散定律：1。弱酸在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中解离度低，药通过生物膜扩散容易输送；2.生物膜两边的pH值不相等时，弱酸性药从酸性这边更容易进入碱那边，弱酸性药从碱那边更容易进入酸那边。弱酸性药(巴比妥、阿司匹林)可以从胃运到更碱性的血浆，但药(吗啡、利血平)在胃里很少被吸收。简单扩散定律：3 .细胞外液(pH=7.4)比细胞内液(pH=7.0)碱，因此弱酸性药在细胞外液中浓度高。体液碱化后，弱酸性剂加速从细胞内液扩散到细胞外液，有助于消除弱酸药中毒(巴比妥)。4.碱化尿液有助于弱酸性药物减少肾小管反射吸收，有助于肾脏排泄。(b)主动运输(activetransport)是药物需要载体和能量的transmembrane运动，不依赖膜两侧药物浓度差异，可以从低浓度侧转移到高浓度侧。载体对药物具有奇特的选择性，运输能力具有饱和性。(1)第一主动运输(primaryactivity) 2)第二主动运输(secondaryactivetransport)，(3)膜移动运输，1。细胞饮料(pinocytosis)2。细胞托(exocytosis)、转运(Transport):包括药物吸收、分布和排泄。当药代谢对药内过程产生比较影响时，转运成为药动学的重要原因。药物传递大部分是药物的渗透膜位移过程。第二，根据药物载体、药物反应的个体差异、药物效果和毒性个体差异、基因多态性、药物靶标、药物载体、药物代谢酶、药物载体内分布、基质的运输方向，将载体分为摄取载体和外排载体。摄取载体可以分为外源物质摄取细胞，包括有机负离子转运多肽家族(OATP)、有机负离子转运蛋白家族(OAT)、有机阳离子转运蛋白家族(OCT)。外排载体主要是P-gp蛋白、耐多药蛋白(MDR)、耐多药蛋白(MRP)、乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP)和胆盐分泌蛋白(BSEP)等。(a)转运体分类、ABC转运体、ABC是ATP Binding Cassettee3的首字母缩写，汉语可以翻译为：和线三人结合的箱型转运体，迄今为止发现了50多种，其中4/5分布在原核细胞上，但在真核细胞上继续发现。典型的ABC载体在结构上可分为四个微区，其中两个是极少数性的transmembrane microzone，每个transmembrane microzone由6个transmembrane片段组成，但两者并不完全相同。高含水transmembrane microzone形成transmembrane输送通道，是输送物质特异性的部分，另外两个mbrane区域位于膜的细胞质一侧，分别与鲜三沸石(ATP)结合，为通过水解ATP进行活性输送提供能量t .物质输送时，每个地幔区域将一个分子ATP结合在一起，BL:细胞基底膜；A:细胞顶部；h:肝细胞；b:大脑；K:肾脏；u:广泛分布(肝、胎盘、心肺、肾、脾、小肠)；He:心脏；m:肌肉；CH:胆管上皮细胞；mo:单核细胞，1，ABCB1，ABCB1被称为P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)，多重耐药蛋白1(Multidrugresistance1，)能量(ATP)依赖膜蛋白ABCB1充当外排泵，将细胞内外来源化合物药物(即逆浓度梯度)输送到细胞外细胞。ABCB1在正常人的体间、肾、肠、胎盘、血脑屏障、血睾丸屏障、淋巴细胞系统和心脏内骚动脉、毛细血管等方面表达。ABCB1的两个功能：第一，限制肠细胞内药物的摄取，限制药物在大脑、胎盘细胞内血液循环中的摄取；二是将药物从肝细胞、肾小管细胞和肠上皮细胞排出到相邻的lacunar，从这些组织中去除药物。P-gp分子有多个药物结合部位，基质范围很广。广泛的P-gp气质和分布可能导致药物使用时发生竞争或非竞争药物相互作用，影响药物使用过程，引起临床疗效的变化或毒性。具有代表性的p-糖蛋白基质，2，ABCC2，ABCC2，又称多重耐药蛋白2(MRP 2；ABCC2的主要功能：1，限制肠细胞药物摄取；2、限制大脑、胎盘细胞血液循环中药物的摄取；3、将肝细胞、肾小管细胞和肠上皮细胞中的药物排出到相邻的lacunar，加快从这些组织部位的药物去除。因此，ABCC2在药物的吸收、分布和排泄过程中起着非常重要的作用。ABCC2降低细胞内的药物浓度，减少细胞毒性效应，在细胞内泵出多种化疗药物，使身体对肿瘤药物有抵抗力。ABCC2表达特征与恶性肿瘤化疗效果密切相关，高表达者化疗效果不好，甚至没有效果，而低表达效果更好。肝癌细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞等癌细胞中ABCC2的表达是肿瘤细胞多重耐药的主要原因之一。肿瘤细胞过度表达ABCC2，促进化疗药物的排出可能是自我保护的一种方法。ABCC2和多药耐药、MRP2和Dubin-Johnson综合征、Dubin-Johnson综合征(也称为慢性特发性黄疸)是遗传性结合胆红素增加型Dubin-Johnson综合征，MRP2基因突变导致肝细胞向结合胆红素和毛细胆管转移的障碍，MRP2，3，ABCG2，ABCG2，即乳腺癌耐药蛋白(breastcancerresistanceprotein，BCRP)，主要属于乳腺、胎盘、肝细胞胆管侧表达的反转运引流泵。ABCG2C421A基因型对diflomote can AUC的影响，OATP1B1，OATP1B1全称有机阴离子转运多肽1B1(原OATP-C，OATP2，遗传名称SLCO1B1)，仅限肝脏，OCT家族，OCT全称有机阳离子载体(OCT)包括OCT1、OCT2和oct 3。OCT1主要存在于肝细胞基侧膜中，与肝细胞有机阳离子基质摄取有关。其次，肠上皮细胞也有分布。OCT2主要位于近端小管细胞。阳离子基质与血液中肾上皮细胞的摄取有关，是肾排泄毒物的主要载体。OCT3分布在全身各种组织和机构中。有机阳离子OCT输送的临床药物包括抗唐麻痹剂(金刚烷胺)、口服降糖药(二甲双胍)、抗癌剂(奥沙利铂)、组胺2受体激动剂(西咪替丁)等。第三，药物载体的临床意义，从身体的流入到身体的脱离，可以分为药物的4个过程：吸收(absorption)分布(distribution)代谢(excretion)是ADME系统路径：口腔、舌下、直肠、吸气、皮肤、肌肉注射、皮下注射和静脉注射。吸收速度：第一关切除、吸入、舌下、直肠、近交注射、皮下、口腔、药物通过肠粘膜和肝脏时，部分代谢消失，进入体循环的量减少。影响吸收的因素：物理化学因素分子量、脂溶性、解离度、药物pH .胃肠血流溶解度和溶解度，通过P-gP诱导药物相互作用诱导的药物的去除率增加和生物利用率减少，血浆浓度减少，治疗效果减弱。研究表明，地高辛(1mgpo)、地高辛(1mgpo)利福平、Cmax :5.4g/L；AUC 33605GH/L、cyclosporine rifampin、cyclosporine、Cmax 33602.6g/L；AUC 3363603GH/l，cl :0.3 l/HKG；F 336927%，cl 33600.42 l/HKG；F 336910%，p-gp的衍生物主要是利福平，苯巴比妥，地塞米松，clotrimazole，P-gP抑制药物相互作用，P-gP抑制剂是quinidine研究结果表明，钙拮抗剂的钙拮抗作用与MDR逆转作用无关，与心血管毒性有关，因此开发其低钙活性衍生物可以克服这种缺点。为了寻找毒性较小的MDR逆转剂，对VRP进行了10个部分结构改造，在许多衍生物中，对右旋维拉帕米(D-VRP)和nor-VRP (nor-VRP)的钙通道阻断非常小(D-VRP的钙通道阻断为VRP的1/VRP)第二，分布，分布是药物从血液传递到组织、细胞间液体和细胞内液体的过程。药物是从血浆中去除的方法之一。影响因素：物理化学性质(药物的ph和体液的pH)和血浆蛋白相结合的各种屏障血脑屏障胎盘屏障(placentalbarrier)血眼屏障(blood-eye)，自由型，结合型，发挥药理作用，抑制膜运输代谢排泄，临时储存，药物载体和药物分布，第一，pepp t1，OATP，氨基酸载体等可摄取性载体的功能性血脑屏障停用(inactivation)2。激活(activation)3。活性，强度变化，代谢，I相，II相，排泄，(4)细胞色素P450单氧化酶，特异性酶AChECOMTMAO非特异性酶间微酶混合功能酶体系，主要酶为细胞色素P-450(细胞色素P-450CYP)家族子家族酶个人CYP 2 ccyp 2 ccyp 19与人类肝脏的药物代谢相关的P-450是CYP3和CPY2C，约三分之一的药物由CYP3A4代谢。cyp1a 1/2，cyp1b 1，cyp2