多囊卵巢综合征的最新治疗进展

多囊卵巢综合征的治疗新进展,山东大学齐鲁医院 妇科内分泌 许燕雪 07-4-19,PCOS,多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrom，PCOS) 是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病,PCOS诊治规范,中华医学会妇产科学分会内分泌学组于2006年11月18日在重庆召开了妇科内分泌学专家扩大会议，会议经过热烈的讨论初步制定了目前中国的PCOS诊断、治疗专家共识,PCOS的诊治规范背景,多囊卵巢综合征临床表现异质性，不但严重影响患者的生殖功能，而且雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌和乳腺癌发病率增加，相关的代谢失调包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病危险也增加。,PCOS的诊治规范背景,PCOS至今病因尚不明确，诊断标准不统一，治疗药物的使用方案混乱，对远期并发症也缺乏合理的防治措施,PCOS的发病机理,以性腺轴失调为主(无排卵)全身性神经-内分泌-代谢网络失调异质性综合征 不明 相关因素 基因, 环境,生活方式,情绪等,PCOS的近期困扰,临床症状 无排卵,稀排卵 -月经失调 -不孕 高雄: 痤疮,多毛 肥胖，高胰岛素血症,PCOS的远期影响,II型糖尿病高血脂症,高血压冠心病,心肌梗死妊娠期糖尿病,妊高症一些恶性病变,如子宫内膜癌等,PCOS的诊断标准(鹿特丹会议2003),除外其他因素,如肾上腺皮质增生,分泌雄激素的肿瘤,柯氏综合症等 1.稀发排卵和/或无排卵 2.高雄激素血症的生化指标/或临床 表现 3.多囊卵巢,PCOS诊断的目的,除外其他疾病是否无排卵是否高雄是否伴胰岛素抵抗,诊断的目的,轻易给患者带帽子(PCOS) -不影响临床决策及观察 -以免增加患者的压力与误解 -患者的压力与误解可能影响疗效诊断标准尚有争论,PCOS诊断的目的,除外其他疾病是否无排卵是否高雄是否伴胰岛素抵抗,制定 治疗方案,PCOS的治疗治疗目的:病理环节/患者需求,治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育 调代谢 (胖,高胰岛素),预防远期疾病 II型糖尿病 CHD 子宫内膜癌,PCOS的治疗治疗目的:病理环节/患者需求,治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育 调代谢 (胖,高胰岛素),孕激素 OC,PCOS的治疗调月经(根据患者意愿选择方案),PCOS的治疗,治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育 调代谢 (胖,高胰岛素),女性雄激素的生理,女性循环中雄激素种类睾酮雄烯二酮脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮,20 60 20,20 40 50 90,雄烯二酮 脱氢表雄酮 硫酸脱氢表雄酮,T 4A DHEA DHEAS,女性雄激素生理,10%,30%,- James(1993) Yu(1997),肾上腺皮质,卵 巢,睾酮,60%,女性雄激素的生理,睾酮雄烯二酮脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮,睾酮的活性最强 -仅游离睾酮具生物活性 -循环中的睾酮85%与SHBG结合 -15%与白蛋白结合 -游离睾酮占1-2%,女性雄激素的生理,在靶器官与雄激素受体结合的是: 双氢睾酮 睾酮需转换为睾酮 睾酮双氢睾酮 5-还原酶,女性雄激素代谢的三个步骤,Beylot (1998),合成 血浆转运 外周代谢（皮脂靶器官）,女性体内雄激素活性决定因素,总睾酮SHBG游离睾酮双氢睾酮靶器官敏感,(卵巢,肾上腺分泌)(与睾酮结合)(活性高)(5-还原酶是睾酮转换)(雄激素受体),女性雄激素症的病理生理,总睾酮 SHBG 游离睾酮 双氢睾酮 靶器官敏感 ,(卵巢,肾上腺分泌)(与睾酮结合)(活性高)(5-还原酶是睾酮转换)(雄激素受体),治疗女性雄激素症的途径,减少雄激素的产生(肾上腺和/或卵巢的分泌)减少雄激素的外周转化(减肥)增加SHBG的浓度(刺激合成)阻断靶器官的雄激素受体,治疗女性高雄激素症途径,高雄 治疗总睾酮T 游离睾酮 FT （SBGP） （SBGP） 双氢睾酮 5-还原酶靶器官敏感受体,PCOS的治疗,治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育 调代谢 (胖,高胰岛素),OC(达英-35)GNRH-a地塞米松安体疏通,治疗高雄:临床常用方案选择,治疗高雄:临床常用方案选择,HO,OH,C CH,Ethinylestradiol. EE 乙炔雌二醇 0.035mg,+,O,CL,CH2,CH3,CH3,C = O,CH3,O-C-CH3,O,Cyproterone acetate 醋酸环丙孕酮CPA（2mg）,CH3,达英35的成分及化学结构,CPA抗雄激素的作用机理,抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源的雄激素抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水平在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用,总睾酮,游离睾酮,双氢睾酮,靶器官,SBGP,5-还原酶,受体,对抗雄激素的作用机制,CPA抗雄激素的作用机理,抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源的雄激抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水平在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用,CPA与睾酮衍生物的比较,达英35的孕激素成分与其他进口产品所含孕激素的类别不同,国内常用的进口避孕药,Muhn (1995) Stlzer W(1985),抗雄活性比较(Hershberger测试),CPA与其他孕激素抗雄激素活性的比较,CPA抗雄激素的作用机理,抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源的雄激抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水平在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用,对IGF-I的作用,治疗12个周期后IGF-I显著降低：60周期 42% 治疗12个周期后IGFBP-1显著升高：60周期 199% - Falsetti L.Human Reproduction 2001;16(1):36-42,PCOS患者:治疗后生殖激素的改善(1),Colland and Elstein (40),PCOS患者:治疗后卵巢形态的改善,Colland and Elstein (40),PCOS患者:治疗后生殖激素的改善(1),Colland and Elstein (40),PCOS患者:治疗后生殖激素的改善(2),L.Falsetti, G.A.Casrotti, A.Gastaldi,PCOS患者:治疗后生殖激素的改善(2),L.Falsetti, G.A.Casrotti, A.Gastaldi,PCOS患者:治疗后卵巢形态的改善,Colland and Elstein (40),CPA抗雄激素的作用机理,抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源的雄激抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激素合成增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水平在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断外周雄激素的作用,外周作用：CPA与雄激素抢占受体,达英-35对痤疮的作用,Aydinlik(1990),n=1,161,恢复正常者的比例,达英-35对皮脂溢的作用,Aydinlik (1990),n=1,161,恢复正常者的比例,达英-35 对多毛症的疗效,平均多毛症状评分,平均改变（治疗前与疗程后）,- Prelevic(1993),Ferriman 评分,达英-35的多环节抗高雄作用,总睾酮 SHBG 游离睾酮 靶器官敏感 ,(卵巢,肾上腺分泌) (与睾酮结合) 达(活性高) 英(雄激素受体) 35,治疗高雄:临床常用方案选择,达英-35,在PCOS中的临床应用,垂体LH,卵巢IGF-1 雄烯二酮 睾酮,达英-35的多环节作用,达英-35,肾上腺脱氢表雄酮 雄烯二酮,子宫内膜,雄激素靶器官（皮肤）,EE/CPA,肝脏IGF-1结合蛋白SHBG,EE,CPA,CPA,EE/CPA,CPA,达英-35对PCOS的治疗作用,改善高雄激素体征提供规律月经周期，阻止子宫内膜增生与促排卵药物合用，辅助生育与胰岛素增敏剂合用，对肥胖伴有高胰岛素血症的患者进行治疗,治疗前 第12周期 第36周期 m (sd) m (sd) m (sd)总胆固醇 177.89.3 186.41.5 185.38.5LDL 胆固醇102.33.6 98.41.6 97.5 HD胆固醇51.2.2 61.2.9* 61.7.1*HDL2 胆固醇22.4.3 25.7.6* 26.6.8*HDL3 胆固醇38.4.7 41.6.8* 42.7.6* 与治疗前比较，p0.05,达英-35长期应用对脂代谢的影响,Leopoldo Falsetti and Edda pasinetti,n=72,治疗前 第12周期 第36周期 m(sd) m (sd) m(sd)载脂蛋白 A1142.75.4191.73.9* 189.24.6*载脂蛋白 A232.4.1 43.8.2* 54.3.1*载脂蛋白 B86.83.7 96.83.2* 99.45.2* 葡萄糖 84.3 85.6.2 84.9.8 胰岛素 10.8+3.7 10.3.4 10.4.7* 与治疗前比较，p0.05,达英-35长期应用对脂代谢的影响,Leopoldo Falsetti and Edda pasinetti,n=72,Aydinlik(1990) Aydinlik(1986),达英-35 与月经周期控制,n = 1,161,出色的月经周期控制, 突破性出血发生率低 治疗前9%的月经间期出血发生率,在使用9个周期后下降为0.7%(n=218),周期,占使用者%,Erkkola (1990),周期控制优于去氧孕烯150g/炔雌醇30g,n = 162,PCOS的治疗,治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育 调代谢 (胖,高胰岛素),OC达英-35GnRH-a地塞米松安体疏通,PCOS的治疗,治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育 调代谢 (胖,高胰岛素),PCOS 能否生育?,PCOS能否生育?,谁说不能! -PCOS常常不能生育(排卵障碍) -PCOS不能生育 促排卵治疗:正确,适当,PCOS促排卵的困惑,克罗米酚(CC) -LH不适当升高 -黄体功能不足 -影响宫颈黏液 -卵的质量欠佳(流产) -易发生OHSS -对CC不敏感,促性腺激素 (HMG/HCG) -易发生OHSS -早产流产率高,PCOS的治疗,无排卵,PCOS促排卵,先用达英-35,后用促排卵先用达英-35,或胰岛素增敏剂,后用促排卵 -降低LH,雄激素和胰岛素 -增加PCOS对克罗米酚的敏感性 -获得质量好的卵母细胞,PCOS的治疗,治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育(促排卵) 调代谢 (胖,高胰岛素),CCGnRH-a(FSH)腹腔镜,PCOS的治疗,治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育(促排卵) 调代谢 (胖,高胰岛素),达英-35二甲双胍GnRH-aCCGnRH-a(FSH)腹腔镜,PCOS的治疗,治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育 调代谢 (胖,高胰岛素),饮食结构锻炼胰岛素增敏剂,PCOS的治疗策略治疗目的:病理环节/患者需求,治疗近期困扰 调月经 抗高雄 治不育 调代谢 (胖,高胰岛素),预防远期疾病 II型糖尿病 CHD 子宫内膜癌,PCOS的治疗策略治疗目的:病理环节/