靶向药物在辅助治疗的应用理论

靶向药物RCC辅助治疗的研究,RCC治疗概况,JOHN S. LAM, et al. BJU INTERNATIONAL 2005;96,483488.,辅助治疗-YES or NO？,*1类用于选择性患者用于细胞银子治疗后为1类，用于酪氨酸激酶抑制剂后为2A类2B类 3类未经特别说明，均为2A类,NCCN = National Comprehensive Cancer Network,一线治疗临床试验或索拉非尼或舒尼替尼*和最佳支持治疗或大剂量IL-2,肾切除术 + 转移灶切除 或 减瘤切除术(如不能切除, 行一线系统治疗),复发,I/II/III期,手术切除,后续治疗临床试验（首选）或索拉非尼或舒尼替尼或IFN或大剂量IL-2或低剂量IL-2IFN和最佳支持治疗,IV期 (转移性),2009年NCCN肾癌临床实践指南(中国版),观察或考虑参加辅助治疗临床试验,UCLA 综合分期系统（UISS）,Amnon Zisman, et al. J Clin Oncol 2001;19:1649-1657.,SSIGN评分系统,Stage Size Grade and Necrosis,Igor Frank, et al. The Journal Of Urology. 2002; 168, 23952400.,RCC根治术后无转移生存时间,肾癌术后转移发生率,辅助治疗患者的选择 RCC预后预测因素,解剖学 肿瘤大小转移静脉侵犯淋巴结受累,组织学Fuhrman分级形态学微血管侵犯肿瘤坏死,临床体能状态（PS） 恶病质相关症状 血小板增多,Shuch BM, et al. Semin Oncol. 2006;33:563-575.,准确选择高危患者，最大化治疗获益,RCC辅助治疗方案的选择,化疗,靶向治疗,激素治疗,放疗,免疫治疗,RCC术后激素辅助治疗,RCC根治术后醋酸甲羟孕酮辅助治疗多中心III期临床研究,RCC（M0）根治术后n=136,治疗组醋酸甲羟孕酮 500mg 3次/周 1年,对照组观察随访,随访,研究结果：复发率： 32.7% vs. 33.9% p=NS不良反应： 治疗组有56.9%发生不良反应，其中3例因严重不良反应停药,RCC复发与激素受体相关，与治疗方案无关治疗组的不良反应发生率显著升高类固醇激素不宜作为RCC辅助治疗,Pizzocaro G, et al. J Urol. 1987 Dec;138(6):1379-81.,RCC术后辅助放疗研究汇总,M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010.,辅助放疗局部控制获益,M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010.,辅助放疗OS无获益,M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010.,RCC术后辅助放疗尚存争议,70-90年代的研究数据显示：术后放疗(PORT) 可显著降低局部复发，但对总生存(OS)无影响基于这些研究结果，目前所有指南均不推荐在根治性肾切切除术后行放疗辅助治疗，即便对于存在微观残余病灶者鉴于既往研究中放疗技术陈旧及患者选择问题，有必要开展新的研究对适形放疗和调强放射等新治疗技术进行评价,RCC术后免疫辅助治疗（INF、IL-2）,RCC术后免疫辅助治疗（疫苗）,RCC术后疫苗辅助治疗德国多中心临床研究（84个医院）时间：1993.8-1996.12纳入患者：990患者特征： pT2-3, pNx-2, M0 RCC（TNM分期第4版）随访时间：平均随访131个月（89.1月-139.1月）,Matthias May, et al. Cancer Immunol Immunother (2010) 59:687695.,疫苗辅助治疗亚组分析显示OS获益,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,50,100,150,200,p=0.022,总生存率,手术后时间（月）,0.0,Matthias May, et al. Cancer Immunol Immunother (2010) 59:687695.,瘤苗组,对照组,RCC术后免疫辅助治疗,免疫治疗应用于RCC开始于上世纪80年代，确切的治疗机理目前尚不清楚干扰素（IFN）和白介素（IL）临床应用较为广泛，但大量研究显示，作为RCC术后辅助治疗， 两者对DFS和OS均无益处肿瘤疫苗是一种被动免疫疗法，临床研究显示疫苗辅助治疗有延长患者OS的作用或趋势，还需进一步研究结果证实,RCC术后中高危患者预后不甚理想,RCC术后辅助治疗尚无确切有效方案,靶向药物治疗mRCC显示出良好疗效,靶向药物辅助治疗,靶向药物RCC术后辅助治疗,索拉非尼1年 安慰剂 2年400mg PO bid,靶向药物辅助治疗SORCE 研究,主要终点：DFS次要终点：RCC特异性存活率（CSS）、毒性、生活质量、生物标记物,透明细胞或非透明细胞RCC中、高风险接受切除术治疗PS 0-1Leibovich评分 3-11,索拉非尼 3年400mg PO bid,SOrafenib versus placebo in patients withResected primary renal CEll carcinoma,N=1656,n=621,n=414,n=621,安慰剂 3年400mg PO bid,纳入标准,(1.5:1.5:1) 随机化,Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Reports 2008, 10:245252.,n=444,n=444,n=444,每6周重复治疗，无疾病进展及不可耐受的毒性反应情况下持续治疗9周期,索拉非尼 400 mg PO bid 6周,舒尼替尼 50 mg PO qd 4周/2周,安慰剂 用药6周,靶向药物辅助治疗 ASSURE 研究,主要终点：DFS次要终点：OS, 安全性, 分子标记物,N=1332,纳入标准pT1b, G3-4; pT2-4; N+, 无转移确诊的透明细胞或非透明细胞RCC中、高风险或极高风险既往接受根治术或部分切除术,Adjuvant Sorafenib Sunitinib Unfavorable REnal Cell Carcinoma,随 机 化,Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Reports 2008, 10:245252.,靶向药物辅助治疗S-TRAC研究,高风险T3 N0-x M0Fuhrman分级2PS1或T4 N0-xFuhrman分级 任意PS 任意或任意T, N1-2Fuhrman分级 任意PS 任意,舒尼替尼 50 mg PO qd 4周/2周 1年,安慰剂 1年,随 机 化,Sunitibib Treatment of Renal Adjuvant Cancer,n=290,Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Reports 2008, 10:245252.,靶向药物辅助治疗ARISER研究,ccRCC, PS 0-1高风险T1b或T2, N0/Nx, M0, Fuhrman分级3或T3或T4, N0/Nx, M0或任何T, N+, M0,cG250 IV 15分钟 1次/周 持续24周,随 机 化,n=856,安慰剂 IV 15分钟 1次/周 持续24周,cG250：嵌合体单克隆抗体,Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Report