ACS双联抗血小板治疗的现状与未来full

ACS患者双联抗血小板治疗的现状与未来,Current Status and Future Perspective ofACS and Dual Anti-platelet Therapy,目 录,聚焦双抗最佳疗程一波还三折,正确应对双抗出血并发症-防重于治,传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨-柳暗花未明,新型P2Y12受体拮抗剂-DES抗栓的新选择,聚焦双抗最佳疗程,众说纷纭,何去何从,心血管死亡或心肌梗死的联合终点,0.15,0.10,0.05,0.0,0,40,100,200,300,400,累积事件率,31% RRRp=0.002,随访天数,阿司匹林波立维 + 阿司匹林,12.6%,8.8%,共2658例行PCI的非ST段抬高ACS患者，随机给予氯吡格雷或安慰剂治疗，所有患者均接受阿司匹林治疗，随访间期为 312 个月,Lancet 2001; 358: 52733,非ST段抬高ACS患者PCI术后连续服用双抗1年显著降低缺血事件风险,0,4,6,8,2,12 18 24,DES BMS,氯吡格雷组未用氯吡格雷组,氯吡格雷组未用氯吡格雷组,累计事件发生率(%),(月),JAMA. 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179),共入选了4666例患者， 随机分为分为4组：DES使用氯吡格雷组、DES未使用氯吡格雷组、BMS使用氯吡格雷组、BMS未使用氯吡格雷组。主要重点事件为：非致死性心梗、死亡、复合性死亡或心梗。,DES术后双抗治疗2年显著降低心血管事件风险,JAMA. 2002;288:2411-2420,ACS患者双抗治疗持续1年显著降低心血管事件发生风险,随机、双盲、安慰剂对照研究，n=2116，随访1年。结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷长期治疗使死亡、心肌梗死或脑卒中的联合发病风险相对降低26.9%。,CREDO研究,阿司匹林氯吡格雷,阿司匹林安慰剂,心梗，中风或死亡发生率(%),随机化后的月数,0,3,6,9,12,8.5%,11.5%,0,5,10,15,p = 0.02,延长噻吩吡啶治疗至15个月获益大于风险,N Engl J Med 2007;357:2001-2015,10,5,0,事件率,普拉格雷,氯吡格雷,普拉格雷,氯吡格雷,主要疗效终点*,重要安全终点*,（天）,450,0,60,120,180,240,300,360,390,420,330,270,210,150,90,30,TRITON-TIMI 38试验,（%）,*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中*与冠脉桥血管无关的TIMI大出血,HR=1.32P=0.03,HR=0.81P0.001,15个月,12.1%,9.9%,2.4%,1.8%,Circulation 2008;117;296-329,2007ACC/AHAST段抬高性心肌梗死治疗指南,对于ST段抬高性心肌梗死患者，无论其是否接受再灌注治疗，给予双抗长期维持治疗（如，1年）是合理的,P=0.595,P=0.707,P=0.062,P=0.072,J Cardiol (2011), doi:10.1016/j.jjcc.2011.02.005,2004年7月2006年8月共入选了1293例患者， 行SES术后低风险患者随机分为DAT（双抗治疗）治疗（6个月）组，主要重点事件为：支架内血栓、非致死性心梗、死亡、或非致命性心梗,SES术后低风险患者双抗治疗6个月以上无显著获益,有研究表明，服用双抗超过6个月并没有获得预期的临床收益,1.0,2.0,3.0,支架内血栓发生率（%）,0.2,0.79,0,0,p=0.12,0.1,0.08,0.91,1.76,0.07,0.08,0,0.72,0.14,0.2,0,2.1,0,0,0.06,0.11,p=0.48,p=0.73,p=0.8,p=0.11,p0.001,p=0.37,p=0.72,p=0.02,p=0.83,p=0.71,p=0.004,p=0.63,p=0.84,p=0.71,停用双抗,仅停用阿司匹林,仅停用氯吡格雷,均未停用,30天,31180天,181365天,366548天,549730天,Circulation.2009;119:987,n=10 778，西罗莫司DES，随访2年,j-Cypher Registry,0,1,2,3,365,730,0,P=0.17,阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林,随访时间（天）,累积发生率（%）,REAL-LATE及ZEST-LATE研究,HR=1.65,95%CI 0.8-3.36,N Engl J Med.2010 Apr 15;362(15):1374-82,心肌梗死或心源性死亡,n=2701，随机分组，1357例患者接受DAT治疗（氯吡格雷75mg/天，阿司匹林100-200mg/天），1344例患者接受阿司匹林单联抗血小板治疗。主要终点为复合性心肌梗死及心源性死亡。,置入DES术后持续双抗治疗2年心血管事件风险反而增加,ESC2010 心肌血运重建指南更新,DES术后双联抗血小板疗程612个月,不稳定性心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死患者，理想的双抗治疗应持续至少1年（,A）,Circulation.2011 Mar 28,2011 ACCF/AHA不稳定性心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死治疗指南,2X2因子研究，随机入选722例冠脉疾病患者进行双联抗血小板治疗6个月，和721例患者双联抗血小板治疗一年，结果显示双联抗血小板治疗6个月和12个月的患者1年靶血管失败（TVF）率相当。,累积发病率%,2011ACC最新公布EXCELLENT研究显示双抗治疗6个月与12个月疗效无差异,1年靶血管失败（TVF）率,双抗的最佳疗程:依然存在争议,j-Cypher Registry,TRITON-TIMI 38,CREDO,低危患者更倾向于6个月双抗治疗,目 录,聚焦双抗最佳疗程一波还三折,正确应对双抗出血并发症-防重于治,传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨-柳暗花未明,新型P2Y12受体拮抗剂-DES抗栓的新选择,双联抗血小板治疗增加出血风险，该如何解决？,BMJ, 2006. 333: 726.,发牛上消化道出血的0R值,双联抗血小板治疗增加出血风险,抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识对植入支架后患者的建议,中华内科杂志2009年7月第48卷第7期,2009年抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识推荐：,预防才是防止出血的关键,高危人群筛查,联用 PPI,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识明确指出：,中华内科杂志.2009;48(7):607-11.,专家共识对溃疡出血复发的高危患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林,2009年抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识推荐：,中华内科杂志2009年7月第48卷第7期,阿司匹林联合 PPI 治疗安全性优于氯吡格雷,阿司匹林埃索美拉唑组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为 0,170例服用小剂量阿司匹林后发生溃疡出血的患者，随机分为两组阿司匹林埃索美拉唑20mg Twice daily或氯吡格雷组75mg/d，随访52周,复发性溃疡的累积发生率%,（n=86）,（n=84）,P=0.0019,0,13.6%,Clinical Gastroenterology and hepatology 2006; 4; 860-865,对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代,N Engl J Med 2005;352:238-244.,氯吡格雷（75mg/d),0.7% （n=159）,7.9% （P=0.001）,8.6% （n=161）,阿司匹林（80 mg/d）加奥索美拉唑,10 8 6 4 2 0,0 2 4 6 8 10 12,随访（月）,累计再发性溃疡出血的(%),320例既往服用阿司匹林后发生消化道出血的患者，再次服用阿司匹林PPI或氯吡格雷：,阿司匹林+PPI 显著降低消化性溃疡患者出血风险,Am J Gastroenterol 2007;102:507515,1,0. 5,保护,风险,PPI,H2受体拮抗剂,硝酸盐,硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析,阿司匹林100300 mg/d组,试验组:N=372;安慰剂组:N=381,1,0. 5,保护,风险,PPI,H2受体拮抗剂,硝酸盐,所有NA-NSAIDs病例,试验组:N=657;安慰剂组:N=511,J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3):256-60.,N=124ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组 vs. ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（ 20mg/d ）。分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。,PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板功效,OCLA研究,氯吡格雷+安慰剂组,氯吡格雷+PPI组,第一天,第七天,血小板活性指数（%）,P0.0001,83.2,83.9,39.8,51.4,FDA警告应谨慎联合使用氯吡格雷与奥美拉唑。,氯吡格雷联用PPI增加心血管事件风险,JACC.2010;56;2051-2066.,2010年3月，FDA要求氯吡格雷处方信息中添加黑框警告,黑框警告警示：不能有效代谢该药物（即“弱代谢”）的患者可能无法获得药物的充分疗效,2010年6月，ACCF/AHA发布临床声明谨慎处理氯吡格雷弱代谢患者,J. Am. Coll. Cardiol. published online Jun 28, 2010;,ACCF/AHA临床声明对FDA将氯吡格雷添加黑框警告的做法给予了肯定,ACCF/AHA联合声明强调临床医生应重视对氯吡格雷代谢不良的高危人群的识别，推荐对该氯吡格雷代谢不良的高危人群选择替代抗血小板治疗；定期对血小板功能进行随访是进一步确保充分抑制血小板功能的先决条件,一些不同的声音：氯吡格雷联用PPI不增加心血管事件风险,JACC.2010;56;2051-2066.,天,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,330,360,390,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,安慰剂,PPI,COGENT：双重抗血小板治疗+PPI安全,FDA对试验结果质疑，鉴于研究设计及随访的局限性，研究结果有待考证。,HR = 1.0295% CI = 0.70; 1.51,存活比例,2009TCT,2010ACCF/ACG/AHA专家共识氯吡格雷联用PPI,8.关于使用PPIs联合噻吩吡啶类药物的临床决定必须考虑心血管事件和消化道出血并发症来平衡整体风险和获益；9.使用血小板分析作为替代终点的药代动力学和药效学研究表明，联合使用氯吡格雷和PPI降低氯吡格雷的抗血小板作用。已有充分证据证明奥美拉唑和氯吡格雷之间存在相互作用。目前还未证实这些替代终点转化为具有临床意义终点的不同之处；10.一些观察性研究和一项随机对照临床研究表明使用噻吩吡啶类药物和PPIs对心血管事件的预后作用不一致。不能排除是由于临床上重要的药物相互作用，尤其是在特定的亚组中，如氯吡格雷慢代谢患者；11.目前尚未证实用药物基因检测或是血小板功能检测来评价噻吩吡啶类药物联合PPIs的作用,JACC.2010;56;2051-2066.,目 录,聚焦双抗最佳疗程一波还三折,正确应对双抗出血并发症-防重于治,传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨-柳暗花未明,新型P2Y12受体拮抗剂-DES抗栓的新选择,CURRENT OASIS-7研究试验设计,CURRENT OASIS 7,N Engl J Med 2010;363:930-42,25,086例ACS患者,R,氯吡格雷双倍剂量组,氯吡格雷标准剂量组,阿司匹林高剂量组300-325 mg/d,第1天,第2天,第8天,600 mg负荷剂量,150 mg/d,300 mg负荷剂量,75 mg/d,75 mg/d,主要终点：第30天的心血管死亡，心肌梗死，脑卒中,2*2析因设计,300 mg负荷剂量,75 mg/d,氯吡格雷双倍剂量组,600 mg负荷剂量,150 mg/d,75 mg/d,阿司匹林高剂量组300-325 mg/d,阿司匹林低剂量组75-100 mg/d,阿司匹林低剂量组75-100 mg/d,氯吡格雷标准剂量组,第30天,N=12520,N=12507,N=12579,N=12566,ACS人群：双倍剂量氯吡格雷较标准剂量降低主要终点事件无差异,标准剂量组,双倍剂量组,天,累积风险比,N Engl J Med 2010;363:930-42,HR0.94,95%CL(0.83-1.06)P=0.30,4.2%,4.4%,主要终点事件,主要终点：第30天的心血管死亡，心肌梗死，脑卒中,CURRENT OASIS 7,PCI人群：氯吡格雷双倍剂量显著降低主要终点事件及支架内血栓发生风险,标准剂量组,双倍剂量组,HR 0.86, 95%CL (0.74-0.99)P=0.039,累积风险比,3.9%,4.5%,降低14%,主要终点事件,The Lancet.2010;376 (9748):1233-1243.,标准剂量组,双倍剂量组,HR 0.54, 95%CL (0.39-0.74)P=0.0001,0.7%,1.3%,降低46%,确定的支架内血栓事件,CURRENT OASIS 7,双倍剂量氯吡格雷较标准剂量显著增加大出血事件,需要治疗的人数,N Engl J Med 2010;363:930-42,CURRENT OASIS 7,需要治疗的人数,ACS人群,PCI人群,The Lancet.2010;376 (9748):1233-1243.,低剂量与高剂量阿司匹林疗效与安全性相当,低剂量组,高剂量组,天数,累积风险比,HR0.97,95%CL(0.86-1.09)P=0.61,N Engl J Med 2010;363:930-42,4.2%,4.4%,CURRENT OASIS 7,需要治疗的人数,ACS主要终点事件,全人群主要出血事件,GRAVITAS试验设计,稳定性心绞痛/心肌缺血或非ST段抬高心肌梗死患者使用DES行PCI治疗，未使用GpIIb/IIIa抑制剂,PCI术前12-24 h检测血小板功能,残留血小板活性高,残留血小板活性不高,R,1:1,N=2214,N=3215,P2Y12反应单位（PRU）230,R,高剂量氯吡格雷治疗N=1109,氯吡格雷600 mg负荷剂量，氯吡格雷150 mg/d阿司匹林75-162 mg/d,安慰剂负荷剂量，氯吡格雷75mg/d+安慰剂/d阿司匹林75-162 mg/d,安慰剂负荷剂量，氯吡格雷75 mg/d+安慰剂/d阿司匹林75-162 mg/d,标准剂量氯吡格雷治疗N=1105,标准剂量氯吡格雷治疗N=586,第30天和第6个月：临床随访；检测血小板功能,是,否,主要终点：心血管死亡，心肌梗死，支架内血栓,N=5429,JAMA.2011;305(11):1097-1105,GRAVITAS,氯吡格雷高剂量较标准剂量显著降低残留高血小板反应性高,N=1105,N=1013,N=940,N=1105,N=1013,N=940,PCI术前,30天,6个月,PCI术前,30天,6个月,30天时PRU230患者的比例：高剂量 vs.低剂量患者：62% vs.40%,P2Y12 反应单位（PRU）值,标准剂量组,高剂量组,230,P=0.98,P0.001,残留血小板活性高患者的药效：氯吡格雷高剂量 vs.标准剂量,P0.001,JAMA.2011;305(11):1097-1105,GRAVITAS,高剂量或标准剂量氯吡格雷降低心血管事件风险无差异,标准剂量氯吡格雷,HR1.01(95%CL0.58-1.76)P=0.98,主要终点：心血管死亡，心肌梗死，支架内血栓,累积的主要终点事件发生率（%）,高剂量氯吡格雷,残留血小板活性高的患者高剂量 vs.标准剂量,JAMA.2011;305(11):1097-1105,GRAVITAS,安全性终点：高剂量较标准剂量氯吡格雷出血事件无显著差异,P=0.10,P=0.18,严重或危及生命出血：致死性出血，颅内出血，或出血导致血液动力学改变需要输血或补液，使用强心剂，或手术；中等量出血：出血导致灌注不足，但未达严重出血标准,患者数（%）,残留血小板活性高的患者高剂量 vs.标准剂量,GRAVITAS,JAMA.2011;305(11):1097-1105,未来我们应该如何选择？,CURRENT OASIS7：氯吡格雷双倍剂量疗效与标准剂量相当，且增加大出血事件风险 GRAVITAS：氯吡格雷高剂量可显著降低残留高的血小板反应性，但并不降低主要血管事件发生风险,进行血小板活性检测？,选择新型P2Y12药物，如替卡格雷？普拉格雷？,or,目 录,聚焦双抗最佳疗程一波还三折,正确应对双抗出血并发症-防重于治,传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨-柳暗花未明,新型P2Y12受体拮抗剂-DES抗栓的新选择,替卡格雷、普拉格雷、氯吡格雷的代谢机制,N Engl J Med.2009;361:1108-11.,普拉格雷较氯吡格雷显著降低ACS患者PCI术后缺血性事件发生率,N Engl J Med 2007;3