高危患者的降脂治疗策略

高危患者的调脂治疗策略成都中医药大学西医内科教研室张泉,高脂血症流行状况,从1984年到1999年出血性脑卒中呈明显下降趋势，而缺血性脑卒中和冠心病死亡率却明显上升，预示以动脉粥样硬化为基础的缺血性心血管病（包括缺血性脑卒中和冠心病）发病率正在升高。我国的队列研究表明血清总胆固醇（TC）或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一，人群中约10%的缺血性心血管病发病可归因于血清TC升高【TC5.7mmol/L（220ml/dl）】,1984年到1999年北京冠心病死亡增加状况：中青年男性增加最显著,- 男性 女性 年龄 35-44 45-54 55-64 65-74 35-44 45-54 55-64 65-74 -调查人口(X 103) 1984 522 581 322 179 551 537 305 191 1999 1402 900 507 410 1250 884 558 413死亡数 1984 32 182 368 673 7 88 203 431 1999 215 496 852 1952 0 203 406 1433死亡率(1/100000) 1984 6 31 114 376 1 16 66 226 1999 15 55 168 476 0 23 73 347% 增长 粗率 154% 76% 47% 27% 0 40% 10% 54% 调整后 111% 49% 23% 16% 0 40% 20% 20%-,Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244,1984-1999年北京人群总胆固醇水平的升高,0,2,4,6,8,男性,女性,1984,1999,4.3,5.33,4.24,5.27,TC(mmol/L),24%,24%,Circulation 2004 110:1236-1244,出血性脑卒中下降缺血性脑卒中和冠心病死亡率上升,用IMPACT Model来分析从1984-1999年北京冠心病死亡率变化,危险因素的增加胆固醇 77糖尿病 19BMI 4吸烟 1治疗改善减少的死亡AMI治疗 41二级预防 20心衰 10心绞痛：CABG & PTCA 2降压治疗 24,Circulation 2004 110:1236-1244,1984,1999,-TC和LDL-C升高-冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素（1：2）,50,40,30,20,10,150,200,250,300,150,125,100,75,50,25,0,204,205-234,235-264,265-294,295,多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662),Framingham 研究 (n=5209),血清胆固醇 (mg/dl),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%,每1000人中冠心病发病数,10年冠心病死亡率死亡数/1000,Circulation. 1990;81:1721-1733.Am J Med. 1984;76:4-12.,ASCOT研究表明，在降压基础上加用降脂治疗可进一步降低心脑血管事件,降压治疗 脑卒中40% 冠心病16% 降脂治疗 阿托伐他汀 脑卒中27% 冠心病36% 10mg,7个国家男性TC水平和总死亡率,Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.,胆固醇水平升高伴随死亡率增加,Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up.Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation.Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282.,血浆脂蛋白分类（超速离心法）,富含TG,富含胆固醇，容易进入内皮下,VLDL,LDL,HDL,大颗粒，富含甘油三酯不直接致动脉粥样硬化，但是“帮凶”,致动脉粥样硬化“元凶”,抗动脉粥样硬化,脂蛋白作用,把脂肪转运到组织,把胆固醇从肝脏转运到组织细胞,把胆固醇从组织转运回肝脏,LDL进入内皮下,粥样斑块的形成,稳定斑块,Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.,不稳定斑块,Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.,斑块破裂，血栓形成，引发事件,斑块破裂引起急性事件,不稳定心绞痛,MI,猝死,稳定性 (劳力性)心绞痛,不稳定斑块！,稳定斑块,所以，从机制上，LDL导致动脉粥样硬化,大量循证研究证实：1）降低LDL-C能明显减少冠心病和脑卒中发生率和死亡率2）不增加非心血管死亡,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,5项经典他汀类里程碑临床试验,CAREn=4,159TC 5.4 mmol/l,LIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/l,WOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/l,4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l,冠心病 +胆固醇高,冠心病+胆固醇 不高,无冠心病胆固醇高,TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病胆固醇不高,LDL-C降低3525322623,事件降低3424233135,全球共认,LDL-C是冠心病的首要危险因素，是动脉粥样硬化的病因大量循证医学研究证实：降低LDL-C能显著降低心血管疾病风险他汀类是目前最强效降低LDL-C的药物，是针对动脉粥样硬化的病因治疗,荟萃分析显示：LDL-C100mg/dl，逆转斑块更显著,-7.88 (-16.31 to 0.55),PubMed上发表的1990年至2006年1月的研究，需符合以下条件：（1）基线和随访时用IVUS测量斑块体积，并进行分析；（2）至少1组患者使用他汀治疗,Gastn A. et al. Am J Cardiol 2007;99:510,荟萃分析显示：LDL-C100mg/dl，逆转斑块更显著,PubMed上发表的1990年至2006年1月的研究，需符合以下条件（共入选9个研究）：（1）基线和随访时用IVUS测量斑块体积，并进行分析；（2）至少1组患者使用他汀治疗,LDL-C20%,100mg/dl,2个危险因素10年CHD危险10-20%,130mg/dl,0-1个危险因素10年CHD危险10%,160mg/dl,冠心病危险越高，LDL-C目标越低,NCEP ATP III JAMA. 2001;285:2486-2497,高危,中危,低危,中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议 2014.10.10,血脂异常的药物治疗,类别 循证医学证据 降脂疗效 安全性他汀类 冠心病死亡率和致残 LDL-C明显 耐受性良好 减低，尤其是死亡率 HDL-C ALT TG 肌病贝特类 可能延缓动脉硬化的 TG 明显 肌病（吉非罗齐） 进展，减少冠脉事件烟酸 降低主要冠脉事件， TG 颜面潮红，血 可能减少总死亡率 HDL-C明显 糖高尿酸胆酸鳌合剂 N/A LDL-C 胃肠不适、便秘胆固醇吸 N/A 与他汀合用收抑制剂 LDL-C明显 良好（依折麦布） HDL-C TG ,当前高危患者的调脂治疗策略,主要措施：积极、有效降低LDL-C终级目的：预防心脑血管缺血事件重要药物：他汀类,“冷却易损斑块”是降低高危患者危险的关键环节,ACS患者存在多处破裂的斑块,80% 患者存在一个以上的斑块,ACS患者常常有多个不稳定斑块,血管造影和IVUS显示的典型的多个不稳定斑块。罪犯血管为左前降支的堵塞部分（A. 箭头所指为管腔）；IVUS 在（B）和（ C）又发现2个破裂斑块。,Rioufol et al, Circulation 2002; 106: 804-808.,Angiographic and angioscopic images of a 58-year-old man with anterior myocardial infarction,Multiple “vulnerable”plaques detected in nonculprit segments 10-12,Culprit lesion (#8)detected withthrombus (red),Multiple “vulnerable” plaques detected in nonculprit segments 1-7,多数ACS存在多发性不稳定斑块,Reprinted with permission from Asakura M, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1284-1288.,ACS(急性冠脉综合征)患者为再次复发冠脉事件的极高危患者 ( NHLBI 1997-1999 年注册资料显示：PCI患者中，1年内5.8%因斑块进展，在平均5.2个月内，直径狭窄从4221%进展到8414% 经历首次冠脉事件的患者，再发心血管事件的危险是普通人群的3-7倍；MI患者再发MI的危险比普通人群高5-7倍，卒中的危险高3-4倍)所有因ACS急性冠脉综合征)住院患者，都应考虑进行强化他汀治疗,NCEP report,NCEP ATPIII指南：降胆固醇治疗的首要目标是降LDL-C 首选他汀类药物，因为他汀是降低LDL-C最有效的药物，是针对动脉粥样硬化的病因治疗,高危患者他汀干预策略,早治疗，早获益！强化治疗，更多获益！长期治疗，持续获益！,他汀通过多种途径“冷却易损斑块”,Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.,降脂以外作用机制 (早期/快速作用),血脂相关 (较慢/长期作用),ACS血脂或非血脂相关的病理机制,内皮功能不全 / 激活,抑制,高凝/血小板激活,抑制,抑制,抑制,抑制,炎症/免疫激活,他汀,肝脏,胆固醇合成,斑块破裂/血栓聚集,富含脂质的斑块,血栓,脂核,他汀,降低血小板聚集，血栓形成(TM, PAI, TF),改善内皮功能(NO),抗炎作用(细胞因子,生长因子),减少黏附分子表达(CAMs, 选择素),减少细胞凋亡,减少动脉外膜新血管形成,减少血管床退化(减少巨噬细胞和T 细胞聚集,金属蛋白酶),他汀多效性的作用机制,MIRACL结果,JAMA 2001， 285 (13)：1711-18,A New Wave of Evidence from Clinical Trials：强化降脂已成趋势获益更多,Stephen D. et al. Current Opinion in Lipidology 2006;17:626630,作者分析了大剂量、强他汀治疗将LDL-C降到很低水平时的临床获益和安全性,死亡/MI/UA/血管重建/卒中,CV死亡/MI/卒中/ACS,死亡/MI/心脏骤停,主要心血管事件,主要终点,16%（P=0.005),2.0,95 vs. 62,普伐他汀40mg vs. 阿托伐他汀80mg,ACS,4162,PROVE-IT,11%（P=0.14),2.0,81 vs. 66,辛伐他汀 安慰剂20mg vs. 40/80mg,ACS,4497,A to Z,11%（P=0.07）,4.8,104 VS. 81,辛伐他汀20mg vs. 阿托伐他汀80mg,MI,8888,IDEAL,22（P80-100(n=256),60-80(n=576),40-60(n=631),40(n=193),治疗4个月时的LDL-C (mg/dL),26.1,22.2,20.4,20.4,治疗后 LDL-C (mg/dL),低些更好,高些更好,40 (n=193),4060 (n=631),6080 (n=576),80100 (n=256),HR,参照组，设为1,0.80 (0.59, 1.07),0.67 (0.50, 0.92),0.61 (0.40, 0.91),0,1,2,0,5,10,15,20,25,30,患者 (%),4个月时不同LDL-C 水平患者主要终点发生率,PROVE IT 亚组：LDL-C越低，死亡率和心梗发生率越低,Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.,治疗4个月时的LDL-C (mg/dL),1.1,1.4,1.3,0.5,治疗4个月时的LDL-C (mg/dL),0.6,0.5,0.7,1.0,80-100(n=256),60-80(n=576),40-60(n=631),40(n=193),IDEAL-ACS亚组:专门针对ACS患者,随访4.8年,随机分组,立普妥 80mg/天,辛伐他汀 20 - 40mg/天,IDEAL研究8,888名CHD患者中的999名ACS患者随机分组前2个月内发生过心肌梗死的ACS患者,患者群,主要终点：死亡和主要心血管事件（急性心梗、不稳定型心绞痛、卒中和血管重建）,研究结果：显著降低各种事件,立普妥80mg与辛伐他汀20-40mg比较：主要终点（死亡和主要心血管事件）降低18% （p0.04） ；再发心梗风险降低46%（p0.003）；主要冠脉事件（心梗、心源性死亡和心脏骤停）风险降低34%（p0.02)；所有心血管事件风险降低21%；,IDEAL-ACS亚组分析提示：,对ACS患者而言，应进行长期强化他汀治疗,强化与标准治疗相比，在 5年 随访中可安全地更大幅度降低事件风险强化治疗安全性可靠,CARDS:主要终点事件的降低,相对危险降低 37% (95% CI: 17-52),年,328,305,694,651,1074,1022,1361,1306,1392,1351,阿托伐,安慰剂,1428,1410,安慰剂事件数127,阿托伐他汀10mg事件数83,累积风险 (%),0,5,10,15,0,1,2,3,4,4.75,P=0.001,LDL下降40%,高血压患者的降脂试验,ASCOT-LLA,ALLHAT-LLT,阿托伐他汀10 mg/日n=10256,普伐他汀2040 mg/日n=10355,SPARCL主要终点：到发生致死或非致死卒中的时间,16,12,8,4,0,致死或非致死卒中(%),1,0,2,3,4,5,6,随机分组后时间（年）,安慰剂,阿托伐他汀,调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,16RR,The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559,SPARCL次要终点：到发生卒中或TIA的时间,25,20,15,10,5,卒中或TIA(%),0,1,0,2,3,4,5,6,随机分组后时间（年）,安慰剂,阿托伐他汀,23RR,调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88), P0.001,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559,SPARCL次要终点：到发生主要冠脉事件的时间,8,6,4,2,主要冠脉事件(%),0,0,1,2,3,4,5,6,随机分组后时间（年）,安慰剂,阿托伐他汀,35RR,调整后HR(95%CI)*=0.65(0.49,0.87), P=0.003,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559,次要终点：到发生主要心血管事件的时间,安慰剂,阿托伐他汀,25,20,15,10,5,主要心血管事件(%),0,1,0,2,3,4,5,6,20RR,调整后HR(95%CI)*=0.80(0.69,0.92), P=0.002,随机分组后时间（年）,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559,次要终点：到发生所有冠心病事件的时间,安慰剂,阿托伐他汀,16,12,8,4,所有冠心病事件(%),0,1,0,2,3,4,5,6,42RR,调整后HR(95%CI)*=0.58(0.46,0.73), P0.001,随机分组后时间（年）,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559,次要终点：到发生所有心血管事件的时间,安慰剂,阿托伐他汀,40,30,20,10,所有心血管事件(%),0,1,0,2,3,4,5,6,26RR,调整后HR(95%CI)*=074(0.66,0.83), P0.001,随机分组后时间（年）,*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559,众多证据证实： 长期强化降脂，获益更多,强化降脂的目标人群,极高危患者： (Very high risk) 确立的冠心病，+ 1）糖尿病 2）急性冠脉综合征 3) 代谢综合征 4) 严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟高危患者： (High risk) 1) 冠心病 2) 冠心病等危症,强化降脂的目标值,极高危患者可选 - LDL-C 70mg/dL(1.8mmol/L)高危患者 -LDL-C 100mg/dL(2.6mmol/L)高危或中高危患者 降低幅度至少30-40%,二级预防中，他汀治疗时间和剂量决定了获益程度,Fernie J.A. et al. European Heart Journal 2006;Dec online,高危人群（N12762）：缺血性心脏病、脑血管或周围血管疾病、PCI、糖尿病主要终点：因AMI住院、死亡或终止研究,0.5,1.0,1.5,比值比（95% CI）,有利于长期治疗,有利于短期治疗,未坚持治疗,治疗18个月,治疗2年,治疗时间更长，获益更多,0.5,1.0,1.5,比值比（95% CI）,有利于高剂量,未坚持治疗,等效剂量3,等效剂量4/5,治疗剂量更大，获益更多,有利于低剂量,注：等效剂量每增加1,起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别为6、5、6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为7。,他汀使用是PCI预后的独立预测因子,Takatoshi Kasai et al. International Journal of Cardiology 2007; 114: 210 217,0,1.0,2.0,比值比（95% CI）,有利于他汀治疗,有利于非他汀治疗,全因死亡,心血管死亡,P=0.048,P=0.02,Adjusted analysis was performed using the following covariates: age, gender, body mass index (BMI), diabetes mellitus, hypertension, serum LDL cholesterol level, current smoker, family history of coronary artery disease (CAD), use of nitrates, nicorandil, h-blockers, angiotensin II converting enzyme (ACE) inhibitors, calcium channel blockers, diuretics, other lipid-lowering drugs, aspirin, warfarin, history of previous percutaneous coronary intervention (PCI) or coronary artery bypass graft (CABG), presentation of acute coronary syndrome (ACS), left ventricular ejection fraction (LVEF), vessel disease, left anterior descending (LAD) lesion, saphenous vein graft (SVG) lesion, protected left main trunk (LMT) lesion, procedural success and propensity score.,调整后他汀治疗的风险比（hazard ratio，HR）：,相对危险性下降,RIKS-HIA - Cox 回归分析他汀及/或 14天内进行血管再通术比较,34%(p0.001),46%(p0.001),64%(p0.001),Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436; Stenestrand U et al XXII European Society of Cardiology Annual Congress. Amsterdam, August 2630, 2000.,(天),荟萃分析显示：术前他汀治疗改善手术预后,Katja Hindler et al. Anesthesiology 2006;105:12601272,12个回顾性研究和3个前瞻性研究（n=223,010）入选手术：心脏、血管或非心血管手术,0.1,1.0,10,比值比（95% CI）,有利于他汀治疗,心脏手术,血管手术,心血管手术,术前他汀治疗，术后总死亡率降低,有利于对照组,所有类型手术,0.2,0.5,2,5,0.62 0.48-0.79,0.41 0.27-0.61,0.54 0.44-0.66,0.56 0.43-0.71,以血脂水平作为目标,以动脉粥样硬化作为目标,血脂治疗观念的变化,按照化验单箭头治疗只有血脂水平高于“正常”者获益降到正常就停药,治疗动脉粥样硬化或有危险因素的病人危险人群均可获益，与基线血脂水平无关坚持治疗，持续获益他汀类药物是动脉粥样硬化的病因治疗,长期强化他汀治疗的安全性,近期强化他汀临床研究和他汀研究荟萃分析一致证实他汀安全性,不增加脑出血不增加癌症不增加自杀不增加非心血管死亡肝酶升高可逆，发生率通常1%-2%横纹肌溶解：1-2/100万,阿托伐他汀80mg安全性证据已积累了万例以上,MIRACLn=3086,REVERSALn=654,PROVE ITn=4162,TNTn=10001,IDEALn=8888,阿托伐80mg,vs,安慰剂,阿托伐80mg,vs,普伐他汀40mg,阿托伐80mg,vs,普伐他汀40mg,阿托伐80mg,vs,阿托伐10mg,阿托伐80mg,vs,辛伐他汀20-40mg,没有发生与治疗相关的横纹肌溶解肝酶升高大于3倍正常上限的比率40%所需剂量(在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比),BMJ 2003:326;1-7,降LDL-C超过40（强化降脂）的他汀及其剂量,药物治疗组24，000人 安慰剂组 14，000人,中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议 2014.10.10,阿托伐他汀更大幅度降低ACS患者的CRP,*Measured 120 days after randomization.Measured 90 days after randomization.Measured at trial completion24 months for A to Z and PROVE IT.mmol/L = mg/dL x .0259Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.,REVERSAL研究LDL-C降低与斑块容积变化：总体结果，LDL-C 降低50%才能阻断斑块进展,LDL-C变化%,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,斑块容积变化, mm3,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,两个治疗组 (n=502),虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限,REVERSAL研究LDL-C降低与斑块容积变化：降低相同LDL-C幅度，阿托伐他汀对斑块进展阻断作用优于普伐他汀组,20,斑块容积变化, mm3,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组 (n=249),阿托伐他汀组 (n=253),接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50% 斑块仍在进展.,LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。,虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限,LDL-C变化%,REVERSAL：立普妥较普伐他汀更显著降低CRP,Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators. JAMA. 2004;291:1071-1080.,他汀药物的剂量强度,他汀药物的剂量强度,强化80mg 阿托伐他汀强化=目标的强化强化策略：达标策略,2007 AHA/ACC，他汀循证证据进一步拓展,AHA/ACC 2007年会,冠脉事件2,主要心血管事件1,卒中,终点事件,阿托伐他汀80mg vs. 安慰剂,阿托伐他汀10mg vs. 安慰剂,治疗药物,无心脏病史研究期间卒中或TIA复发,2型糖尿病代谢综合征,研究人群,SPARCL（n=850）,CARDS（n=2200）,新的研究人群中，他汀的临床获益得到验证,主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些类型的心脏手术，胸痛冠脉事件：包括心源性死亡、心肌梗死和心脏骤停复苏,61%,41%,53%,AHA/ACC 2007年会,“给人们留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危险降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中风险显著降低了61。”,CARDS主要研究者、伦敦大学附属医院内分泌与代谢病学John Betteridge教授,“这是首次显示他汀类药物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脉获益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在这些高危患者群中的获益程度。”,丹麦哥本哈根大学血管外科主任Henrik Sillesen教授,CARDS亚组分析评论：,SPARCL亚组分析评论：,IDEA