DIC的诊断与治疗进展

DIC的诊疗新进展,广州军区广州总医院血液科 肖 扬,一、弥散性血管内凝血（Disseminated IntravascularCoagulation，DIC） 定义,传统定义（1995.Muller-Berghdus）是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征,新定义（2001.ISTH/SSC DIC专业委员会）指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综症，可以来自或引起微血管体系损伤，如损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MOFF）,强调了微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤,新概念的特点：,不同原因所致的DIC终末损害为MOFF，DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节,未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象,二、DIC的分类,新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准，分为2类,1 非显性（non-over）DIC：即止血功能处于代偿状态的DIC（或pre-DIC）,2 显性（over）DIC：即止血功能处于失代偿状态的DIC,1） 可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复,2） 非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）,三、DIC的主要病因,严重感染：细菌/病毒/立克次体/原虫/螺旋体/真菌等,恶性肿瘤：白血病/淋巴瘤/恶组/癌播散等,病理产科：羊水栓塞/感染性流产/死胎滞留/重症妊娠中毒症/子宫破裂/胎盘早剥等,手术创伤：大手术/体外循环/骨折/烧伤/蛇咬伤等,医源性疾病：药物/肿瘤放化疗/溶血性输血反应等,全身系统疾病：恶性高血压/肺心病/ARDS/坏死性胰腺炎/重症肝炎/急进性肾炎/酮症酸中毒/SLE/溶贫/GVHD等,四、发病机制,血液高凝状态,广泛血管内凝血,消耗凝血因子（I II VIII X XII ）,凝血机制障碍,出血倾向,PLT粘附聚集,PLT减少消耗,继发性纤亢进,Fib降解,FDP,低纤维蛋白质血症,血液低凝状态,抗凝作用,促凝物质入血或其它因素,人类卵黄囊旋回培养中造血岛,五、临床表现,症状与体征具有高度可变性,基本症状, 出血（多部位性 ）, 低血压或休克（不明性）, 栓塞（广泛性）, 溶血（微血管性）,人骨髓CD34+ c-Kit low 细胞（LTC-IC）,DIC特殊体征,出血点,紫癜,血泡,周围性紫癜,爆发性坏疽,外科伤口出血,外伤伤口出血,静脉穿刺部位出血,动脉渗血,皮下血肿,DIC微血栓所致的终末器官功能紊乱,皮肤 70肺 50肾 50垂体后叶 50肝脏 35肾上腺 30心脏 20,器官系统 发病率（%）,六、实验室检查,1、消耗性凝血障碍（PLT及凝血因子）,1）PLT ,2）PT延长,3）Fib ,4）ATIII含量及活性,5）血浆因子VIII:C活性,2、继发性纤维蛋白溶解亢进,1）纤溶酶原含量及活性,2）纤维蛋白（原）降解产生FDP明显,3）3P实验+,4）乙醇胶实验+,5）D-二聚体,如何正确分析实验结果？, 急性DIC时，有85-100%病人FDP升高，但 仅代表有血浆素存在，不能据此诊断DIC, 3P实验可有假阳性及假阴性，为非特异性诊断实验（+有帮助，-不能排除）, 乙醇实验阳性率较低，但特异性较3P实验强, 抗凝血酶III实验已成为诊断和监测急慢性DIC患者疗效的关键实验,DIC常规实验诊断项目的评价（引自Mujun Yu,et al）,项目,n,敏感性（%）,特异性（%）,诊断效率（%）,PLT,PT,PTT,TT,Fib,AT,FDP,D-D,SC,82,97,48,67,82,82,43,71,21,71,44,80,91,91,83,22,91,100,91,23,27,42,60,100,40,67,68,73,57,57,70,65,70,87,80,51,DIC常规实验诊断项目的评价（引自Mujun Yu,et al）,项目,n,敏感性,特异性,诊断效率,PT+PTT+TT,PT+PTT+Fib,PT+PTT+FDP,FDP+D-D,43,71,71,39,83,22,91,91,11,100,71,94,51,65,86,95,Pre-DIC(DIC前状态),DIC前的高凝状态,即指存在DIC的诱发因素和凝血-纤溶异常,但尚未达到DIC的确诊标准,其止血功能往往处于代偿状态，临床表现往往不突出,有赖于实验室检查协助诊断。,七、近年DIC及Pre-DIC的实验室检查进展,1、反映血管内皮细胞损伤的的分子标志物,2、反映血小板激活分子标志物,血管性血友病因子、前列环素、组织型纤溶酶原活化素、纤溶酶原活化素抑制物-1、血栓调节蛋白、组织因子、内皮素等,-PLT球蛋白/PLT因子-4/PLT颗粒膜糖蛋白/凝血酶敏感蛋白等,3、反映凝血纤溶微激活分子标志物,凝血酶原活化肽、纤维蛋白肽A/纤维蛋白肽B、可溶性纤维蛋白单体复合物、纤维蛋白降解产物-D-二聚体等,4、活化的凝血纤溶因子-抑制物复合物,凝血酶-抗凝血酶III 复合物、纤维蛋白溶酶-a2纤维蛋白溶酶和抑制因子复合物等,人BM混合巨大CFU,凝血酶调节蛋白（TM）,血管内皮细胞损伤的分子标志物，DIC时常有TM，脓毒血症或伴器官衰竭或预后差者更明显,组织因子（TF）,TF进入血管是DIC发病的重要原因，也是DIC诊断的分子标志物之一；不能诊断DIC而TF活性阳性或抗原浓度增加者应考虑Pre-DIC,内皮素（ET-1）,内皮细胞因子，血管内皮细胞损伤的分子标志物，与DIC发生发展密切相关，可用于估计DIC预后,血浆纤维蛋白溶酶激活剂抑制物-1（PAI-1）及组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（t-PA）,内皮细胞损伤的分子标志物，用于评定DIC患者 是否发生器官衰竭并判定预后，合并MOF明显,血小板因子4（PF-4）/-血小板球蛋白（-TG）,反映血小板激活的分子标志物,可溶性纤维蛋白单体（SFM）,凝血系统活化的分子标志物，反映疑诊DIC阶段及微血栓形成，敏感及特异性均高于90%,a颗粒膜糖蛋白（GMP-140）,反映血小板激活的特异性分子标志物，特异及敏感反映血小板激活或破坏程度及血栓形成,凝血酶原活化肽（F1/F1+2）,反映凝血系统活化的分子标志物，Xa的直接标志及凝血酶间接标志,纤维蛋白肽A/B（FPA/FPB）,反映凝血系统活化的分子标志物，凝血酶的标志物，用于监测病情变化及评估疗效、判断预后,凝血酶-抗凝血酶III （TAT）复合物,血中凝血酶检出困难，可借助TAT检测判断凝血酶形成及凝血酶III的消耗，对Pre-DIC极有诊断价值,纤维蛋白肽B 1-42/15-42/FPB 1-42/FPB 15-42,为纤溶标志，提示纤溶酶形成，FPB 15-42提示纤溶亢进,D-二聚体,反映纤溶及抗纤溶系统活化的分子标志物，凝血酶最初转变Fib为纤维蛋白及激发因子XIII到绞链纤维蛋白时降解形成的产物，较FDP更具特异性，被公认为诊断DIC、Pre-DIC最敏感、可靠的分子标志物，在DIC的异常率达95-100%,纤溶酶-a2纤溶酶抑制复合物（PIC）,为纤溶功能标志，早期可推测Pre-DIC，连续监测有助鉴别DIC及评估疗效,DIC诊断标准1999第7届全国血栓与止血学术会议制订标准, 存在易致DIC的基础疾病，如感染、恶性 肿瘤、病 理产科、大型手术及创伤等, 有下列2项以上临床表现, 实验室检查符合下列条件,1）严重或多发性出血倾向,2）不能用原发病解释的微循环障碍或休克,3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃 疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭,4）抗凝治疗有效,1）PLT100109/L（白血病、肝病1.5或4.0g/L（白血病1.8/肝病20mg/L（肝病60）/D-二聚体正常4倍,4）PT/3S（肝病5S）；APTT/10S,5）AT-III活性60%或蛋白C活性,6）血浆纤溶酶原抗原（PLg：Ag200mg/L）,7）因子VIII：C80ng/L/凝血酶调节蛋白（TM）正常2倍,1 同时有下列3项以上实验异常,2 疑难或特殊病例应有下列2项以上异常,1） 血浆凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶 复合物（TAT）或纤维蛋白肽A（FPA）水平,2） 血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM）水平,3） 血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平,4） 血浆组织因子（TF）水平增高（阳性）或组织因 子途径抑制物（TFPI）水平,Pre-DIC诊断参考标准,1、存在易致DIC的基础疾病,2、有下列一项以上临床表现：,1）皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成,2）原发病不易解释的微循环障碍/皮肤苍白/湿冷/紫绀等,3）不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍,4）抗凝治疗有效,3、有下列三项以上实验指标异常,1）正常操作采集血标本易凝固，或PT3S或APTT5S,2）血浆血小板活化分子标志物含量TG PF4 TXB2 GMP-140,3）凝血激活分子标志物含量F1+2 TAT FPA SFM,4）抗凝活性 AT-III活性 PC活性,5）血管内皮细胞受损分子标志物 ET-1 TM,结合广州市及我院实际情况，推荐较为实用的实验室检查（3h内）, PLT计数, PT较正常对照延长3秒以上有价值, Fib定量产妇DIC早期Fib减少可不明显, 3P实验早期阳性率达90%，需排除假+与假- +对诊断有帮助，-不能排除, D-二聚体实验 +对诊断有帮助, 红细胞碎片10%有帮助,DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统,表1 可能伴显性DIC的临床情况,脓毒血症/严重感染（任何微生物）,创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞 ）,器官毁坏（严重胰腺炎）,恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，恶性疾病）,产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥）,血管异常（Kasabach-Merrit综合征、大血管瘤）,严重肝衰竭,严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/输血反应、GVHD）,表2 显性DIC记分诊断方案,1.危险估算：患者有无导致显性DIC的基础疾病,2.进行GCTs（BPC，PT，Fib，sFb，FDPs） ,3.记分,* BPC（ 100=0，100=1，1.0g/L=0，2100=0 80109/L ； PT1.5g/L,6、促纤溶药物应用适用于纤溶功能低下、弥散性微血栓形成持续时间过长者，以溶解血栓，常用尿激酶,7、抗纤溶治疗六氨基已酸、抗血纤溶芳酸、止血 环酸等抗纤溶药物有延长微血管血栓存在危险，禁用于DIC过程尚在继续的病人，可选择用于纤溶后期存在纤维蛋白溶解亢进患者,8、皮质激素不作常规应用，原发病需要、中毒性休克，肾上腺皮质功能不全、PLT重度减少者可用,9、脏器功能恢复的治疗,败血症DIC多并发器官功能失调或MOFF，出现代酸、急性中毒性脑病、无尿、缺氧与低血压，重点在于抗生素应用、代谢紊乱的桥正、生命体征维持、应用肝素抗凝及抗制微血栓继续形成、调整促炎-抗炎平衡等,产科DIC临床发病急骤，进展迅速，出血症状明显，但发病机制单一，原发病较易控制，关键在于及时解除原发疾病及控制出血，积极补充凝血因子（替代疗法），肝素应用慎重（小剂量、短程）（羊水栓塞除外）,恶性肿瘤引起的DIC略,肝素应用指征,1、病因能及时去除，或疾病短暂自限，不需用或短期用.,2、拟手术去除病因、防术中/后促凝物质入血，可短期用,3、DIC高凝状态、多发栓塞、多部位出血、顽固性休克、常规治疗无效,4、拟抗纤溶或补充凝血物质前,5、亚急性/慢性较安全，急性DIC伴血管破损或新创慎用.,6、促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用,1、既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等,肝素治疗禁忌症,2、有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病,3、近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或高血压脑病等,4、手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者,5、严重肝病，多种凝血因子合成障碍者,肝素治疗几点原则,1、严格掌握适应症和禁忌症,2、经常查血PH，及时纠正酸中毒。补充叶酸及VitK,3、严密观察肝素出血的副作用（特别肾脏和消化道）,4、监测肝素血中浓度,剂量尽量个体化,5、临床常以APTT(正常值405S)和CT为监护指标,以使前者延长60-100%,后者 300mg/d,500mg/d,肝素的用法与用量,小剂量肝素应用（12.5万U/d）是当前DIC治疗新观点，500100U/h，可间歇静脉给药或静点,可较长时间给药,可防止输液过多和出血的副作用,不需实验室监测,对内外科疾病并发的DIC效果好,近年有人采用微量肝素治疗DIC取得较好疗效，方法：250750U，q6h，试管法凝血时间 20分则停药,有作者主张采用皮下注射小剂量肝素（80U/Kg，q46h）安全有效，可减少出血危险性，无反应时仍可大剂量,低分子量肝素（ 分子量400mg/L,较治疗前 50 109/L,较治疗前 1/4,较治疗前缩短5S以上,转为正常,回升,停用肝素指征,诱发DIC的原发病已控制或缓解,临床上明显好转,PT缩短接近正常,Fib升至1.5g/L以上,PLT逐渐回升, 凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过30分钟, 出现肝素过量的症状体征及实验室检查异常,如何判断肝素过量？,2h内iv 100mg，观察4h，经补充凝血因子，出血无改善或加重，试管法凝血时间30分钟，应考虑肝素过量,2h内iv 100mg，经补充凝血因子，出血无改善或出现 新的出血部位或出血量增多，试管法凝血时间30分钟应考虑肝素过量,非紧急情况下监测血中肝素水平及试管法凝血时间,肝素过量如何处理？,轻度过量，加大输注凝血因子或新鲜血用量及速度纠正,明显过量，用鱼精蛋白中和（1mg中和1mg）,原发病未去除，诱因未得到有效控制,肝素治疗DIC无效的可能原因？,病人出血表现明显，已进入DIC后期,DIC实验室指标不敏感，未早期确诊/确诊时病情严重,DIC进入继发性纤溶为主阶段，存在多种恶性循环,PLT大量破坏，PF4大量释放，PF4可中和肝素,DIC时患者血中AT-III消耗太多，肝素作用减弱,某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的DIC，肝素无作用,其他抗凝治疗进展,减少严重创伤和感染病人的溶酶体酶、蛋白酶/丝氨酸蛋白酶抑制复合物、细胞因子（IL-6、8）及可溶性细胞间粘附分子的释放,抗凝血酶III,增加内皮细胞释放PGI2（抗炎作用）,降低血管通透性，防止肺的白细胞聚集，以减少粒细胞弹性蛋白酶的释放,通过抑制损伤处表面的凝血酶，减少损伤血管壁的血栓形成，利于改善感染或感染性休克病人的DIC及器官功能,肝素只有在AT-III 某个阈值时才有效，DIC消耗AT-III,Balk报道合并感染性休克及严重感染的DIC病人，应用AT-III 浓缩物（1500U 2次/d，共5天），总的死亡率无减少，考虑与血浆AT-III 持续偏低、应用剂量不足有关,日本一组报道显示AT-III （1500300U 2次/d，共2天）治疗产科急性DIC优于肝素疗法；新近大规模临床实验证明 AT-III 治疗急性DIC及防治多脏器衰竭疗效显著,Garey的动物模型证实：早期大量使用AT-III（取得300%正常血浆AT-III水平）可减少DIC死亡率及多脏器衰竭,应用原则早期、高剂量、单用（小剂量肝素除外）,脉酸酯（加贝酸）：日本近年发现的一种蛋白酶抑制剂，对凝血、纤溶、激肽补体系统有多价抑制作用：用法：10003000mg/d，vd，Bid，可与肝素合用，对产科疾患如羊水栓塞所致DIC疗效达80%,MD-805（argipidine）：属抗凝血酶药物，不依耐AT- III，多用于血管手术后、血液透析、脑血栓急性期和DIC的抗凝治疗，用量25-30mg/d,vd,硫酸皮肤素（DS）：用于治疗急性白血病DIC，0.3mg/Kg .h,连续vd,蛋白C（PC）浓缩物：Levi首先报道PC浓缩物成功治疗DIC，Colvin及Rintala等提倡脑膜炎球菌引起DIC或爆发性紫癜使用PC浓缩物（100U/kg，Q6h）合并AT-III 而活化蛋白C能抑制凝血酶的产生及加速纤溶活性，有报道APC（500010000U/d，共2d）治疗胎盘早剥引起的急性DIC安全有效,重组水蛭素：不依耐AT-III 就能抑制凝血酶，动物实验对继发于血液肿瘤的DIC有效，临床对照研究在进行,重组线虫抗凝蛋白（rNAPc2）：从线虫抗凝蛋白家族分离而得，是一种强有利的特异TF/FVIIa/Fxa复合物抑制剂，目前正进行II III 期临床研究,抗TF单克隆抗体：与TF特异结合而抑制TF活性,凝血抑制物及其他药物,组织因子途径抑制物（TFPI）：与TF/FVIIa/Fxa复合物结合，抑制TF活性，与内毒素结合，减少IL-6产生，不易引起出血， II期临床正在进行，与AT-III有协同作用,C1抑制物（C