内科肝性脑病

肝性脑病Hepatic Encephalopathy,武汉科技大学附属武钢医院内科教研室 黄萍,病因与发病机制临床表现实验室与其他检查诊断与鉴别诊断治疗,定 义,严重肝病,代谢紊乱,中枢神经 系统功能失调,主要 临床表现,意识障碍 行为失常 和昏迷,肝性昏迷（hepatic coma）,病 因,肝硬化,重症病毒性肝炎,中毒性肝炎,药物性肝炎,原发性肝癌,严重胆道感染,妊娠期 急性脂肪肝,诱发因素,消化道出血大量放腹水过度利尿进食蛋白质过多便秘尿毒症,感染(特别是自发性腹膜炎、尿路感染及肺部感染)电解质及酸碱平衡紊乱(如脱水、低血钾、低血钠)使用安眠镇静药或麻醉药经颈静脉肝内门体分流术(transjugularintrahepatic portosystemic shunt，TIPS),相关名称,门体分流性脑病(porto-systemic encephalopathy,PSE):门静脉高压导致肝脏门静脉与腔静脉侧支循环存在,大量门静脉血绕过肝脏流入体循环,引起HE。,发 病 机 理,发病机制迄今尚未完全阐明多种因素综合作用的结果病因不同而其发病机制也各不相同毒物积聚和机体代谢严重紊乱协同作用,两个主要的病理生理基础,各种原因,致肝脏严重病变,肝脏解毒功能减弱,门腔静脉侧支循环形成,氨中毒,1、氨的生成与吸收 (1)生成胃肠道：正常人产氨4g/日谷氨酰胺 NH3 谷氨酸（肠上皮细胞代谢）尿素 NH3 CO2（尿素酶）食物中的蛋白质被细菌的氨基酸氧化酶分解肾脏：肾血流的谷氨酰胺被肾小管上皮细胞的谷氨酰胺酶分解为氨骨骼肌和心肌运动,(2)吸收： NH3 、NH4 肠道吸收：以非离子型 NH3的形式弥散进入肠粘膜，游离NH3有毒性，可以透过血脑屏障离子型NH4相对无毒，不能透过血脑屏障NH3H+ NH4结肠PH 6 ，NH3大量弥散入血结肠PH 3门体分流HE 支链氨基酸 ：芳香氨基酸1脑脊液：压力正常，蛋白增高，细胞数正常，谷氨酰胺和精氨酸增多 。,神经生理学检测,脑电图：是大脑细胞活动时所发出的电活动，反映大脑皮质功能。（13次/秒）、（47次/秒）、（813次/秒）、（1430次/秒）HE脑电图典型的改变为节律变慢的波型甚至三相波。只有在严重HE患者中才能检测出特征性三相波，对0及1期HE的诊断价值较小，不能作为HE早期诊断的指标。注意尿毒症、呼吸衰竭、低血糖也有类似脑电图表现。,神经生理学检测,诱发电位：大脑皮质或皮质下层接受到由各种感觉器官受刺激的信息后所产生的电位，有视觉诱发电位、听觉诱发电位、躯体诱发电位，用于MHE的诊断,但在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性及敏感性。临界视觉闪烁频率：早期HE，星形胶质细胞轻度肿胀可改变胶质神经元的信号传导，同时视网膜胶质细胞也有类似表现，用于检测MHE。,神经心理学测试：用于MHE患者,心理智能检测（psychometric test）：目前国际上常用数字连接试验（NCT-A）及数字符号试验（DST）两项测试方法阳性即可诊断轻微型肝性脑病。由于NCT-A及DST受年龄和教育程度的影响，因此，测试结果要参考相应年龄和教育程度的健康对照者的结果进行判断。,搭积木试验简单的加法或减法,影像学检查,脑CT或MRI：急性HE：脑水肿；慢性HE：脑萎缩。 磁共振波谱分析：是一种在高磁场强磁共振扫描机上测定活体某些部位代谢物含量的方法。PET的应用在研究中。,诊断,典型表现：严重肝病和（或）广泛门体侧支循环分流HE的诱因精神紊乱、昏睡或昏迷扑翼样震颤明显肝功能损害或血氨增高典型脑电图改变排除其他神经精神异常,诊断,不典型表现：MHE:有严重肝病和（或）广泛门体侧支循环形成的基础神经心理学测试：数字连接试验及数字符号试验均（+）,鉴别诊断,精神症状为主的HE与精神病肝性昏迷与以下疾病鉴别诊断（1）中毒性脑病：酒精性脑病或酒精戒断综合征、急性中毒、重金属(汞、锰等)脑病等。,(2)其他代谢性脑病:糖尿病酮症酸中毒、低血糖症、低钠血症、肾性脑病、肺性脑病及韦尼克脑病等。(3)颅内病变：蛛网膜下腔、硬膜外或脑内出血，脑梗死，脑肿瘤，颅内感染及癫痫等。,治疗原则,早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键。应积极筛查和防治MHE。,综合性治疗措施,(1)寻找和去除诱因。(2)减少来自肠道有害物质如氨等的产生和吸收。(3)适当营养支持及维持水电解质平衡。(4)根据临床类型、不同诱因及疾病的严重程度制定个体化的治疗方案。,A型HE：需要颅内压监测及降低颅内压等特殊治疗措施。以下治疗措施主要针对发生于肝硬化基础上的C型HE(包括MHE)。,（一）消除诱因,止血和清除肠道积血消化道出血：使用药物、内镜或血管介入等方法止血；并口服乳果糖、乳梨醇或25%硫酸镁口服或鼻饲导泻，生理盐水、弱酸液清洁灌肠清除胃肠道内的积血。,纠正电解质紊乱及酸碱平衡失调过度利尿及大量放腹水后引起的容量不足性碱中毒和电解质紊乱，暂停利尿剂，并适当补充液体及白蛋白，纠正电解质紊乱预防和控制感染避免用镇静药及肝损害药物,其他便秘：应保持排便通畅，首选能降低肠道pH值的通便药物。纠正低血糖症避免大量蛋白质饮食有缺氧应予吸氧,（二）营养支持治疗,制定个体化的蛋白质营养支持方案限制蛋白质饮食急性发病3、4期HE数日内禁蛋白质急性发病1、2期HE限制20g/日以内，神志清楚后蛋白质增加1g/kg.d有HE病史的病人蛋白质摄入每日不宜超过70 g，但不能低于40 g/d，以免引起负氮平衡。,饮食治 疗,开始给无 蛋白高热 量(碳水化合物)高维生 素饮食,蛋白以植物蛋白为好,（三）减少肠氨的产生和吸收,1.清洁肠道2.乳果糖或乳梨醇：是一种合成的双糖，能酸化肠道，减少氨的吸收。乳果糖是治疗肝性脑病的一线药物，是被美国食品药品管理局(FDA)批准长期治疗HE的药物，其不良反应少，其杂糖含量(2)低，对于有糖尿病或乳糖不耐受者亦可应用，但有肠梗阻时禁用。,乳果糖治疗HE的常用剂量是每次口服1530ml，23次d，以每天产生23次pH6的软便为宜。乳梨醇推荐的初始剂量为06 gkg，分3次于就餐时服用，以每日排软便2次为标准来增减本药的服用剂量。不良反应有胃肠胀气、腹部胀痛和痉挛，易发生于服药初期。,3.肠道非吸收抗生素：口服抗生素可减少肠道中产氨细菌的数量，有效治疗HE。过去用新霉素、甲硝唑、巴龙霉素和万古霉素，但对其长期使用的风险和细菌的耐药性存在很大质疑。非氨基糖苷类抗生素利福昔明（rifaximin）-晶型是利福霉素的衍生物，肠道几乎不吸收，可广谱、强效地抑制肠道内细菌生长，剂量为400mg次，q8h口服。,（四）促进体内氨的代谢,鸟氨酸一天(门)冬氨酸：增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺，天（门）冬氨酸还参与肝细胞内核酸的合成、间接促进肝细胞内三羧酸循环的代谢过程，以利于肝细胞的修复。 20g/d iv drop 鸟氨酸酮戊二酸,药物,谷氨酸盐 ：谷氨酸与氨结合形成谷氨酰胺而降低血氨，有谷氨酸钾和谷氨酸钠两种，可根据血钾和血钠调整两者的使用比例。谷氨酸盐只能暂时降低血氨，不能透过血一脑屏障，不能降低脑组织中的氨水平，谷氨酸盐为碱性,可诱发代谢性碱中毒，可能反而加重HE；另外，脑内过多的谷氨酰胺产生高渗效应，参与脑水肿的形成，不利于HE的恢复。,精氨酸：是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产物，可促进尿素的合成以降低血氨水平。临床所用制剂为其盐酸盐，呈酸性，可酸化血液，减少氨对中枢神经系统的毒性作用。临床上主要用于伴有代谢性碱中毒的HE患者。精氨酸的作用依赖于肝功能，肝衰竭患者效果较差。25的盐酸精氨酸4080 ml加入葡萄糖中静脉输注，每日1次,（五）调节神经递质,GABA/Bz复合受体拮抗剂：氟马西尼(flumazenil)可以拮抗内源性苯二氮卓所致的神经抑制，对部分3、4期HE患者具有醒脑作用，0.5-1.0mg iv或1mg/h iv drop，静脉注射氟马西尼起效快，往往在数分钟之内，但维持时间很短，通常在4小时之内静脉注射；或持续静脉滴注。对于有苯二氮卓类或阿片类药物诱因的HE昏迷患者，可试用氟马西尼或纳洛酮。,左旋多巴：兴奋性递质多巴胺不能透过血-脑屏障，而其前体左旋多巴却能透过进入脑组织。在理论上大剂量左旋多巴可补充正常神经递质，竞争性地排斥假性神经递质。,抑制假神经递质： 支链氨基酸(BCAA）是一种以亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等为主的复合氨基酸口服或静脉输注以BCAA为主的氨基酸混合液，竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑，可纠正氨基酸代谢不平衡，抑制大脑中假性神经递质的形成。目前有关BCAA在治疗HE方面的确切疗效尚需深入研究，但其可以安全地用于HE患者营养的补充。,（六）其他,微生态制剂：包括益生菌、益生元和合生元，它们可以促进宿主肠道内有益细菌群如乳酸杆菌的生长，并抑制有害菌群如产脲酶菌的生长；可以改善肠上皮细胞的营养状态、降低肠道通透性，从而减少细菌移位和内毒素血症的发生，并可改善高动力循环状态；还可减轻肝细胞的炎性反应和氧化应激，从而增加肝脏的氨清除。,乙酰左旋肉碱通过增加能量代谢产能以降低血氨水平,而氨中毒假说的重要机制是氨干扰能量代谢。HE患者大脑基底神经节有锰的沉积，驱锰药是否有效尚需进一步研究。,阿卡波糖最初用于治疗糖尿病。一项研究显示阿卡波糖300 mgd治疗8周可降低伴有2型糖尿病的肝硬化患者l级和2级HE的血氨水平。不良反应包括腹痛、胀气和腹泻。,(七)其他辅助治疗方法,人工肝,用分子吸附剂再循环系统（molecular absorbent recycling system MARS）可清除HE患者体内毒物，提供正常的由肝合成的物质提供肝细胞再生的条件和时间，赢得时间作肝移植尤其适用于急性肝功能衰竭患者分为非生物型、生物型及混合型三种,非生物型人工肝以解毒为主，生物型人工肝以培养肝细胞为基础目前用于辅助治疗HE的主要是非生物型，包括血液透析、血液滤过、血浆置换、血液灌流、血浆吸附等方式。这些治疗模式在不同程度上有效清除血氨、炎症因子、内毒素及胆红素等，改善肝衰竭患者HE症状。,补充肝细胞生长因子,幼年动物肝脏提取肝细胞生长素(PHGF)促进肝细胞再生促肝细胞生长因子,肝移植,治疗各种终末期肝病，严重和顽固性HE为指征。肝细胞移植：用人的肝细胞通过门静脉或肝内移植，也可作脾内移植，移植的肝细胞有正常的形态，能分泌胆汁并表达白蛋白mRNA,可存活，并具有合成功能，移植后肝细胞研究表明肝细胞能移植、扩增，对慢性肝功能不全的患者提供代谢支持。需要大量肝细胞，目前尚不能广泛用于临床。,正位肝移植：由于移植手术技术的进步和抗排异技术的发展，肝移植的生存率明显提高，但供体不足仍然是目前的主要困难之一。,堵塞或减少门体分流,TIPS术后引起的HE是暂时性，改善肝功能、增加尿量、清除肠道淤血后HE自愈。对于门体分流性难治性肝性脑病，介入(钢圈或气囊栓塞)或手术、永久或暂时肝硬化门静脉高压所致严重的侧支循环开放， TIPS+曲张静脉介入断流术，阻断异常的肝外门体分流。,重度HE,置于重症监护病房：严密监护，积极防治各种并发症维护有效的循环血容量，保证能量供应，避免缺氧监测电解质、血糖及保持酸碱平衡保持呼吸道通畅及减少能量消耗保护脑细胞功能，防治脑水肿防止出血、感染与休克预防和治疗肾功能、呼吸和心力衰竭腹膜和血液透析,MHE的治疗,调整饮食结构，适当减少蛋白的摄入量 乳果糖、乳梨醇,综合评价,对已发生的HE，在去除诱因的基础上首先选用药物治疗。药物选用原则为：先选用价格便宜、副反应小者，如口服乳果糖、乳梨醇等保持大便通畅（每日23次软便），降低血氨。单用乳果糖或乳梨醇无效者可加用利福昔明，以期获得协同作用。对蛋白质耐受差者可给予支链氨基酸治疗以恢复正氮平衡，并调节氨基酸代谢紊乱。氟马西尼因价格昂贵且疗效不肯定，建议在上述药物治疗无效时选用。若患者对所有药物均无效，且无手术禁忌证，可根据患者情况及医院条件选用门体分流栓塞术或肝移植术。,疗效标准,一、治愈 神志清楚，性格、行为恢复正常，扑翼样震颤消失，实验室指标正常。 二、好转 神志明显好转，但不巩固，实验室指标好转但未达正常水平。 三、未愈 神志、体征及实验室指标无好转。,预后,取决于肝细胞衰竭程度诱因明确，且容易消除者，预后较好肝功能良好，作过分流手术，由于进食高蛋白引起的门体分流性脑病，预后较好有腹水、黄疸、出血倾向患者提示肝功能差，预后差爆发性肝衰竭所致HE，预后最差,预防,1加强对患者及家属有关HEMHE的知识教育，了解MHE的潜在危害，熟悉HEMHE 的诱发因素，尽可能避免包括高蛋白质饮食在内的各种诱因。对于有肝硬化和门一体分流、曾发生过HE的患者，应在医师指导下调整蛋白质饮食及使用利尿剂。指导家属注意观察患者性格及行为变化，以便早发现、早治疗。,2积极预防和治疗消化道出血、电解质紊乱、感染等HE的诱发因素，避免不合理地大量放腹水或利尿，避免不合理地大量应用麻醉剂和镇静剂。3对于肝硬化等高危人群，尽早进行MHE筛查，发现MHE患者并及时治疗，防止其发展为HE。,病案分析,男性、55岁、患乙型肝炎5年、近一年来腹胀，腹围加大、当地医院诊断为肝硬化腹水，常自服利尿剂，3天前赴宴会后出现黑便，每 天一次，软便，量约50Ml/次，昨晚始出现神志模糊，体查B