肝性脑病

病例,患者，男，62岁，20年前患过肝炎，后治愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝肿大，肋下1cm，肝功能正常，经治疗后症状好转出院。5年前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。1d前在饭店进食大量肉类后出现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦躁不安。急诊入院。,查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染，颈静脉怒张，面部及前胸有蜘蛛痣。肝可触及，质硬，边缘较钝。脾大在肋下3横指，质硬。腹部叩诊有移动性浊音（+）。心肺无异常。食道钡餐显示食道下段静脉曲张。化验：胆红素34.2mol/L（正常17.1) SGPT 120u（正常30u） 血氨150 g/dl（正常100 g/dl ）。,第三节：肝性脑病,一、概念、病因、分期与分型,1、 概念：肝性脑病是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的神经精神综合征。临床上以反复发作的精神错乱、木僵和昏迷为主要表现。,2、 病因：重症病毒性肝炎、中毒性肝炎、肝硬化、肝癌等。,肝性脑病（hepatic encephalopathy) 与肝昏迷,3、分型,内源性肝性脑病：是指重症病毒性肝炎或严重急性肝中毒时，肝细胞广泛坏死而发生的脑病，此型呈急性发作，常无明显诱因，血氨大多不升高，很快进入昏迷。,外源性肝性脑病：是指继发于肝硬化或严重门-体循环分流的脑病，又称之为门-体型肝性脑病。此型常有明显诱因，血氨多数升高，容易反复发作。,（1）传统的分型方法,（2）新的分型方法,A型：急性肝衰竭相关的脑病。相当于内源 性肝性脑病。,B型: 门体旁路相关脑病（不伴有固有肝细胞疾病），如门脉受到到压迫。,C型: 肝硬变伴门脉高压或门体分流相关脑病。,间歇型、持续性和轻微型,4、分期（根据病程进展）,一期（前驱期）：轻度神经精神症状：性格改变、欣快或焦虑、躁动不安、轻微扑翼样震颤。,二期（昏迷前期）：嗜睡或淡漠、行为失常、人格障碍、睡眠障碍、明显的扑翼样震颤。,三期（昏睡期）：严重精神错乱、定向力障碍，记忆障碍、木僵、昏睡。,四期（昏迷期）：昏迷（病人各种反射消失）,二、肝性脑病的发病机制,（一）氨中毒学说,基本论点：由于肝脏对氨的清除减少或各种原因引起血氨产生增加，导致血氨升高，增高的血氨透过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍。这就是氨中毒学说的基本论点。,依据：1）门体分流术后的狗 2）肝硬化病人口服铵盐,肝硬化胃肠淤血细菌滋生产氨,严重肝病肝肾综合征氮质血症尿素弥散入肠腔尿素酶作用下产氨。,肝性脑病患者初期躁动不安肌肉活动增强肌肉中的腺苷酸分解代谢过程中产氨,1、血氨升高的原因,（1）氨清除不足: 鸟氨酸循环障碍,（2）氨产生增多,2、氨对脑组织的毒性作用,（1）干扰脑细胞的能量代谢,（2）使脑内神经递质发生改变,表现为兴奋性神经递质（谷氨酸、乙酰胆碱）减少，而抑制性神经递质（谷氨酰胺、-氨基丁酸）增多。,（3）对神经细胞膜的影响,（4）NH3刺激大脑边缘系统,氨中毒学说存在的不足：,20肝性脑病患者血氨是正常的。,有些患者昏迷初期血氨明显，但经过处理使血氨降至正常水平后，昏迷的程度和脑电图改变却无明显好转,爆发性肝炎引起的脑病患者血氨水平与临床表现无相关性，降低血氨的治疗措施常常无效。,（二）假性神经递质学说,依据：（1）Parkes用左旋多巴治疗HE成功。 （2）Fischer提出该学说。,基本论点：肝功能障碍时，体内产生了一系列与正常神经递质结构相似而功效甚微的假性神经递质，蓄积于脑干网状结构的神经突触部位，并竞争性地取代正常神经递质，使神经冲动的传导发生障碍。,假性神经递质（false neurotransmitter):是一类与正常神经递质结构相似而功效甚微的物质，可竞争性地取代正常神经递质，使神经冲动的传导发生障碍。,肝性脑病时的假性神经递质：,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,假性神经递质生成增多的机制：,食物蛋白在肠道分解产生的芳香族氨基酸,肠道细菌脱羧酶,胺类物质,正常人,门脉入肝,单胺氧化酶清除,肝脏疾患,胺类物质（苯乙胺、酪胺）绕过肝脏,进入体循环,透过血脑屏障脑组织,假性神经递质,非特异性羟化酶,假性神经递质与肝性脑病,扑翼样震颤（肝震颤）,（三）血浆氨基酸失衡学说,主要论点：当肝功能严重损害时，人体氨基酸代谢发生异常，主要是血中支链氨基酸含量减少，芳香族氨基酸含量增加，芳香族氨基酸大量透过血脑屏障进入脑组织，使脑内神经递质代谢发生紊乱。,支链氨基酸(BCAA)：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸。,芳香族氨基酸(AAA)：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸。,1、氨基酸失衡的原因,胰岛素和胰高血糖素在肝脏灭活减少,血中胰岛素促进肌肉和脂肪组织摄取和利用支链AA，在肌肉和脑组织，当血氨增高时，促进支链AA与-酮戊二酸经转氨基作用生成谷氨酸；,血中胰高血糖促进蛋白质分解产生大量芳香族AA,2、氨基酸失衡引起脑病的机制,血浆氨基酸失衡学说存在的疑点：,有人对不同原因所致肝病患者进行BCAA/AAA测定，结果发现不管有无脑病比值均明显降低。,有临床资料表明，给肝性脑病患者补充支链氨基酸，纠正血浆氨基酸失衡，但脑病往往无明显好转。,（四）GABA学说,主要论点：肝功能障碍时，脑内GABA能神经元抑制活动增强，导致中枢神经系统功能抑制。,依据：1）Schafe在实验性肝昏迷家兔，GABA 2）肝功能衰竭患者血中GABA,最初认为，肠源性GABA清除减少是主要机制：,GABA的毒性作用：,（1）突触后抑制：突触后神经元对Cl-的通透性增高，神经元发生超极化,（2）突触前抑制： GABA增多也可使突触前膜对Cl- 的通透性改变，部分去极化，从而导致神经冲动传来时，神经递质释放减少,GABA学说同样不能解释所有的肝性脑病,目前发现血氨增高可增强GABA能神经元活动，其机制是：,（1) 氨使GABA-A受体与GABA的结合能力增强，中枢抑制,（2) 氨使星形胶质细胞对GABA的摄取减少，释放增多，突触间隙GABA 水平增高；,（3) 氨可上调线粒体外膜的外周型BZ受体水平，使线粒体神经类固醇物质合成增多，变构调节GABA-A受体活性。,（五）神经毒质协同作用学说,基本论点：肝脏疾患时，肝脏解毒功能障碍，多种毒性物质血中浓度升高，如锰、硫醇、短链脂肪酸、酚等，它们共同作用引起肝性脑病。,硫醇是蛋氨酸和其他含硫氨基酸经肠道细菌代谢而产生的一类含硫有毒化合物。是肝臭的主要原因。抑制神经细胞Na+-K+-ATP酶活性，抑制尿素合成，抑制线粒体的呼吸功能,短链脂肪酸是指410个碳原子的脂肪酸，如丁酸、戊酸、辛酸等。肝功能受损时，从肠道吸收的短链脂肪酸在肝脏分解代谢减弱，血中浓度升高，透过血脑屏障进入脑组织，一方面它可以干扰脑细胞Na+-K+-ATP酶活性，另一方面它可以与多巴胺等神经递质结合，干扰神经冲动的传导。,酚类物质是芳香族氨基酸在肠道细菌作用下生成的，进入脑组织后可引起动物昏迷，其具体作用机制尚不清楚。,三 肝性脑病的影响因素（诱因）,肝硬化患者因食道和胃底静脉曲张破裂引起上消化道出血是本病最常见的诱因。,其机制：,上消化道出血使肠道细菌产氨增加,大量出血使肾血管收缩，肾脏泌尿功能障碍，尿素弥散进入肠腔增多，产氨增多,大失血引起低血压和休克，血-脑屏障通透性升高。,（1）上消化道出血,1、氮负荷增加,（2）碱中毒（利尿剂、低钾、呼吸性碱中毒）,碱中毒时肾小管上皮细胞泌氨减少,碱中毒时，NH4+转变成NH3增多,碱中毒诱发肝性脑病的机制,碱中毒促进肠道中的NH3弥散入血,感染诱发肝性脑病的机制：,（3）感染,组织蛋白分解增多，产氨增加，,微生物毒性产物加重肝损害,感染时，因体温升高引起通气过度，发生呼吸性碱中毒,（4）摄入过量高蛋白食物,（5）便秘,机制：食物中的蛋白质在肠道中停留时间延长，在肠道细菌作用下产氨增多。,3、脑敏感性增高,诱发肝性脑病的机制, 此类药物对中枢神经系统具有直接抑制作用,2、血脑屏障的通透性增高,（1）感染,（2）高碳酸血症,（3）大量抽放胸腹水,（1）镇静剂、麻醉剂,肝功能障碍时，药物的代谢清除减慢，容易导致蓄积和中毒,（2）感染,（3）缺氧,（4）水电解质紊乱和酸碱平衡紊乱,四、肝性脑病的防治原则,（一）积极治疗原发性肝病，如肝炎、肝癌等。,（二）消除诱因,1、减少氮负荷：严格限制蛋白质摄入量。开始数日禁食蛋白质。可补充一定量的必须氨基酸。患者神志清醒后可逐步摄入一定量的蛋白质，首选植物蛋白（芳香族AA含量低）,2、防止和治疗上消化道出血,3、禁用或慎用镇静剂和麻醉剂，如果必须使用，用量通常以正常时的1/2-1/3为宜。,4、正确选用利尿剂，防止引起低钾性碱中毒,5、慎重处理腹腔放液，避免一次性抽放大量腹水。,6、防止便秘,（二）降低血氨,2、使用弱酸性溶液灌肠,1、口服乳果糖,酸透析：当结肠内pH值降至5.0以下时，不但不再从肠道中吸收氨，反而可促使血中的氨进入肠道，这中现象被称之为“酸透析”,3、给予精氨酸增强精氨酸酶活性，促进尿素合成,4、口服新霉素,（三）纠正血浆氨基酸失衡,输注富含BCAA的复方氨基酸溶液。,（四）左旋多巴,作用机理增加正常神经递质，拮抗假性神经递质增加肾血流量，使尿素等毒性物质排泄增加。,（五）人工肝辅助系统,（1）血液透析和换血疗法,（2）活性炭吸附法,（六）肝移植,第三节 肝肾综合征（hepatorenal syndrome, HRS),概念：由严重肝脏疾病所引起的肾功能衰竭,又称为肝性功能性肾衰。,一、病因和类型,病因：各种严重肝脏疾病,分类：,肝性功能性肾功能衰竭,肝性器质性肾功能衰竭,二、发病机制,发病机制的中心环节是：肾血管收缩,HRS肾血管收缩的机制：,1、交感神经张力增高：,（1）肝硬化腹水或消化道出血等使有效循环血量减少；,（