关于凝血和抗凝血平衡与紊乱处理方式

关于凝血和抗凝血平衡与紊乱处理方式,布道军师网健康组（张月）,正常机体凝血与抗凝血的平衡二. 凝血与抗凝血的平衡紊乱的基本类型三. 弥散性血管内凝血 （一） 病因学 （二） DIC的发生机制 （三） DIC常见诱因 （四） DIC时机体的功能代谢变化 （五） DIC的诊断与防治原则 (3P, DD),一. 正常机体凝血与抗凝血的平衡 Normal coagulation-anticoagulation homeostasis,凝血系统,-,Fig 9-1. Coagulation Cascade-Extrinsic & intrinsic pathways：:TF：Tissue factor；PL：Phospholipid；Fbg：Fibrinogen；SFM：Soluble fibrin molecule；K：Kallikrein；PK：Pre-K；HK：high molecular K,10 4,XII,Collagen,HK,K,PK,凝 血 系 统,图9-1 凝血瀑布反应过程：TF：组织因子；PL：磷脂；Fbg：纤维蛋白原；SFM：可溶性纤维蛋白单体；Fibrin：交联的纤维蛋白；“a”的表示活化因子,凝血酶原激活物的形成,凝血酶的形成,纤维蛋白的形成,凝 血 系 统,抗 凝 血 系 统,1、体液抗凝系统 TFPI (tissue factor pathway inhibitor) 丝氨酸蛋白酶抑制物 (AT-) 蛋白C系统 肝素,l组织因子途径抑制物（TFPI） VEC合成,抗 凝 血 系 统,1、体液抗凝系统,凝血酶原激活物 的形成,凝血酶的形成,纤维蛋白的形成,TFPI,组织因子途径抑制物,l丝氨酸蛋白酶抑制物(AT-, HC-, PN-1,1-AT) 抗凝血酶III（antithrombin III,AT-III）: 肝C、VEC合成,l组织因子途径抑制物（TFPI） 抑制Xa、VIIa,抗 凝 血 系 统,1、体液抗凝系统 (续),（一）病因学,凝血酶,激活,“,”,“,”,转化,“,”,抗凝血酶III发挥作用的部位,凝血酶原,纤维蛋白单体,纤维蛋白原,纤维蛋白多聚体,FVIIa-TF,抗凝血酶III,与凝血酶结合成复合物 使凝血酶灭活;灭活凝血因子Xa、XIa 、 XIIa和 VIIa,l组织因子途径抑制物（TFPI） VEC产生，主要作用抑制Xa、VIIa, 属于丝氨酸蛋白酶, AT-与丝氨酸残基相结合封闭其丝氨酸活性中心,抗 凝 血 系 统,l丝氨酸蛋白酶抑制物(AT-, HC-, PN-1,1-AT),l蛋白质C系统（protein C ,PC） PC, PS, TM, EPCR, PCI, C4b PC在肝脏合成，以酶原形式存在,1、体液抗凝系统,图 9-2 蛋白C系统的抗凝作用VEC：血管内皮细胞；TM：；EPCR：内皮细胞蛋白C受体；PC：蛋白C；APC：激活的蛋白C；PS：蛋白S；C4bBP：补体4b结合蛋白；PCI：蛋白C抑制物。,蛋白质C系统,凝血酶原激活物 的形成,凝血酶的形成,纤维蛋白的形成,蛋白C系统的抗凝作用,凝血酶活性降低, 凝血酶 + TM 水解PC 活性蛋白C（APC） 灭活VIIIa,Va ;抑制X,的活化APC+蛋白S 促t-PA, u-PA释放，促纤溶,蛋白质C系统,l组织因子途径抑制物（TFPI） 抑制Xa、VIIa,抗 凝 血 系 统,l丝氨酸蛋白酶抑制物(AT-, HC-, PN-1,1-AT) 灭活凝血因子Xa、XIa 、XIIa 和 VIIa,l蛋白质C系统（protein C , PC） 抑制凝血酶活性 灭活VIIIa, Va 抑制X, 的活化 促t-PA, u-PA释放，促纤溶,1、体液抗凝系统 (续),l组织因子途径抑制物（TFPI） 抑制Xa、VIIa,抗 凝 血 系 统,l丝氨酸蛋白酶抑制物(AT-, HC-, PN-1,1-AT) 灭活凝血因子Xa、XIa 、XIIa 和 VIIa,l蛋白质C系统（protein C , PC） 抑制凝血酶活性 灭活VIIIa, Va 抑制X, 的活化 促t-PA, u-PA释放，促纤溶,l肝素 肥大细胞和嗜碱性细胞产生, 增强AT-, HC-活性，促TFPI释放。,1、体液抗凝系统 (续),抗 凝 血 系 统,2、细胞抗凝 1）血管内皮细胞(VEC)2）单核吞噬细胞系统3) 肝脏(肝C, Kupffer C) 合成抗凝物质AT-III, PC，Plg 灭活凝血因子IXa , Xa , XIa 等,纤 溶 系 统 组成 纤溶酶原（plasminogen, plg） 纤溶酶（plasmin，pln） 纤溶酶原激活物(plasminogen activators, PAs） 纤溶酶原激活物抑制物 (PAIs) 纤维蛋白原(fibrinogen, Fbg) 纤维蛋白(fibrin , Fbn) 纤维蛋白降解产物 (fibrin degradation products， FDP),纤 溶 系 统,纤溶酶原 纤溶酶 抑制物,外激活途经： t-PA,u-PA, 内激活途径： IIa, f, K,Fbg FDP Fbn (A,B,C,X,Y,D,E),1、 纤溶酶原的激活,2、 纤维蛋白的降解,纤 溶 系 统,凝血与抗凝血平衡的调节,VEC的调节（双重作用）1、VEC的抗凝作用： 物理屏障，抑制pt活化聚集 产生、吸附抗凝物质：TFPI, AT-,TM,2、VEC的促凝作用： 产生、吸附凝血物质：TF,vWF,a,a,a 分泌粘附分子:FN, ICAM-1,3、VEC对纤溶的作用: 促纤溶(t-PA)，抑纤溶(PAI),4、VEC对血管的作用：舒张血管，收缩血管,图9-3 血管内皮细胞对血液凝固过程的生理性调节,“ ” 表示激活或促进作用；“ ”表示灭活或抑制作用；“ ”表示来源或转化途径,凝血与抗凝血平衡的调节,凝血与抗凝血平衡的调节,凝血酶双向调节肝脾调节,VEC的调节,凝血酶 纤溶酶 F D P,Plg,FbgFbn,Fbg Fbn Platelet aggregation 活化 Xa, Va, a , a PC APC Plg Pln,凝血酶,纤溶酶以及 FDP 的作用,Fbg, Fbn FDP/FgDP ( A,B,C肽,X,Y,D,E片段)破坏 a, Va, aXII XIIf,抑制凝血酶 抑制血小板聚集 X,Y 片段与纤维蛋白单体 形成可溶性复合物(3P),二、凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型,1、血栓形成 (自学) VEC损伤，血液凝固性增高，纤溶活性 降低，血液流变学改变。,2、止/凝血功能降低(自学) 血液凝固性降低，纤溶功能亢进。,3、弥散性血管内凝血,图 9-4 血栓形成的主要影响因素,三、弥散性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC),概念： 弥散性血管内凝血(DIC)是一种由不同原因引起的以全身性血管内凝血系统激活为特征的获得性综合征，表现为先发生广泛性微血栓形成，继而因大量凝血因子和血小板被消耗（有时伴有纤溶亢进），导致多部位出血、休克、器官功能障碍及微血管病性溶血性贫血。,高凝状态,低凝状态,感染性疾病,妇产科疾病 妊娠高血压综合征、胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死 胎滞留、感染性流产、刮宫术、子宫癌、子宫内膜 异位症等。,细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因。,恶性肿瘤 主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及 泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC第二位原因。,DIC的常见病因,感染性疾病,恶性肿瘤,妇产科疾病,妊娠高血压综合征、胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、子宫癌、子宫内膜异位症等。妇产科疾病位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。,细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因。,主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC第二位原因。,手术及创伤 富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻 伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤 位居DIC第四位原因。,DIC的常见病因,其它 某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等,单核吞噬细胞系统功能障碍,处理及清除活化凝血因子的能力降低。 (Shwartzman reaction ),肝功能严重障碍,合成凝血、抗凝血及纤溶物质的平衡发生严重紊乱。,妊 娠,妊娠4个月以后，孕妇血液处于高凝状态，到妊娠末期最为明显。,酸 中 毒,使血液凝固性增加、血小板聚集性增强及内 皮细胞损伤。,微循环障碍,血浆成分外渗、血细胞聚集、血液粘度增加、血 流淤滞，血液甚至可呈淤泥状。酸中毒、内皮细胞损伤、组织损伤。,DIC的常见诱因,应用纤溶抑制剂不当,造成纤溶系统过度抑制，血液粘度增高。,遗传性血液高凝状态,各种相关基因突变或染色体异常，使抗凝因子数量减少或活性降低，如APC抵抗,Shwartzman reaction,The reaction resulting from administration of endotoxin to experimental animals and especially rabbits: a generalized reaction following two intravenous injections of sublethal endotoxin given 24 hours apart and marked by widespread hemorrhage, reduced numbers of white blood cells and platelets, renal necrosis, and death of the animal.,DIC的发生机制,、DIC的起始： 启动内/外源性凝血途经,图9-1 凝血瀑布反应过程：TF：组织因子；PL：磷脂；Fbg：纤维蛋白原；SFM：可溶性纤维蛋白单体；Fibrin：交联的纤维蛋白；“a”的表示活化因子,凝 血 系 统,DIC的发生机制,、DIC的起始： 启动内/外源性凝血途经,1） 组织损伤(TF),2） VEC损伤 大量表达TF（正常不表达），启动外凝途经; +胶原而激活，启动内凝途径； Pt聚集，凝血过程加速； VEC分泌TFPI、AT-、TM减少， 抗凝力量减弱。,DIC的发生机制,、DIC的起始： 启动内/外源性凝血途经,1） 组织损伤(TF) 2） VEC损伤,3） 血细胞破坏,RBC的大量破坏 动因：溶血，自身免疫病 作用：ADP pt 激活， PF2、PF3 磷脂(为凝血因子提供表面反应场 所，浓缩局限凝血因子 IIa) WBC的大量破坏 PMN, M: LPS, IL-1, TNF TF,DIC的发生机制,、DIC的起始： 启动内/外源性凝血途经 1） 组织损伤(TF) 2） VEC损伤 3） 血细胞破坏,4） 促凝物质入血: 急性胰腺炎(胰蛋白酶) 羊水栓塞 异常颗粒物质(肿瘤细胞) 外源性毒素（蛇毒、蜂毒）,血小板,、 DIC的发展： 高凝状态,DIC的发生机制,2) 血小板的作用： *为凝血因子提供表面反应场所,DIC的发生机制,高凝期:血小板的激活 1) 血小板激活物：凝血酶, ADP, TXA2 , PAF, 胶 原, FN, vWF 等,表面反应场所,激活的血小板,VIIIa,Va,高凝期:血小板的激活 1) 血小板激活物：凝血酶, ADP, TXA2 , PAF, 胶 原, FN, vWF 等,2) 血小板的作用： *为凝血因子提供表面反应场所,*变形、粘附、聚集、收缩*释放ADP, 5-HT, PAF,TXA2,DIC的发生机制,血小板,、 DIC的发展： 高凝状态,DIC的发生机制,微血栓,血小板,、 DIC的发展： 高凝状态 微血栓,DIC的发生机制,低凝状态,血小板,纤溶系统激活,、 DIC的发展： 高凝状态 微血栓 低凝状态,DIC的发生机制,1）纤溶酶活化：凝血酶,f,t-PA 纤溶酶原 纤溶酶 形成FDP/FgDP, 破坏凝血因子(,) 抑制凝血酶，抑制pt聚集 X,Y碎片(3P)与形成可溶性复合物,继发性纤溶亢进期:纤溶系统激活,DIC的发生机制,纤溶酶,FDP,2）a + TM使PCAPC:促纤溶,DIC的发生机制,1）纤溶酶活化,继发性纤溶亢进期:纤溶系统激活,3）VEC释放PAs(t-PA)：纤溶亢进4）肝脏灭活PAs及合成PAI：纤溶亢进,2）a + TM使PCAPC:促纤溶,DIC的发生机制,1）纤溶酶活化,继发性纤溶亢进期:纤溶系统激活,血小板,纤溶系统激活,、 DIC的发展： 高凝状态 微血栓 低凝状态,DIC的发生机制,多发性出血,图9-3 DIC的发病机制示意图,DIC的发生机制,DIC的分型,(自学) 按发生快慢分型 按代偿情况分型 (按发生范围分型),DIC时机体的功能代谢变化,、出血 机制： 1）凝血物质被消耗而减少 2）继发性纤溶亢进 3）FDP 的形成 4）血管壁损伤,、休克 DIC与休克互为因果，形成恶性循环。 机制：微血栓，出血，血管扩张， 心泵功能障碍,DIC时机体的功能代谢变化,、出血,3、 器官功能障碍肾：急性肾衰-腰痛，少尿，蛋白尿，血尿肾上腺：皮质出血坏死华佛综合征（Waterhouse-Friderichsen syndrome）肺：肺出血、呼吸困难、呼吸衰竭神经系统：头痛、意识障碍、嗜睡、昏迷等非特异症状垂体：坏死席汉综合征（Sheehan syndrome） 心脏：缺血、梗死、心源性休克肝：黄疸，肝衰消化系统：呕吐、腹泻、消化道出血,肾肺脑心肝,DIC时机体的功能代谢变化,、出血,、休克,4、 贫血 微血管病性溶血性贫血 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA） 裂体细胞(schistocyte),DIC时机体的功能代谢变化,、出血、休克 3、 器官功能障碍,DIC时机体的功能代谢变化,4、贫血,(续),图9-4 DIC时红细胞挂在纤维蛋白丝上（扫描电镜图）,DIC时机体的功能代谢变化,4、贫血,(续),DIC时机体的功能代谢变化,DIC的诊断与防治原则,诊断原则：*原发病*临床表现： 1. 多发性出血倾向 2. 休克的发生难以用原发病来解释 3. 多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、 皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、 脑等脏器功能不全 4. 抗凝治疗有效,*实验室检查： .血小板100109/L或进行性下降 2. 血浆纤维蛋白原含量1.5g/L或进行性下降 3. 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态 变化 4. 3P试验阳性或FDP20mg/L,DIC的诊断与防治原则,诊断原则：,*原发病*临床表现,3P试验: 血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test）,Xa,3P试验: 血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test）,3P试验:血浆鱼精蛋白副凝试验 目的：检查X片段的存在 原理：鱼精蛋白加入患者血浆后，可与 FDP 中的X片段结合， 使血浆 中原与FDP X片段结合的纤维蛋白单体分离并彼 此聚合而凝固。这种不需酶的作用， 而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。 意义：DIC患者呈阳性反应。,*