肝功能不全4

第十六章肝功能不全,Contents,概 述,肝脏的功能：“人体化工厂”：物质代谢、分泌、排泄、转化、屏障巨大的机能储备+旺盛的再生能力,肝脏的功能,DigestionMetabolismSynthesisExcretionDetoxificationImmunity,肝脏的细胞组成,肝实质细胞肝细胞肝非实质细胞Kupffer细胞肝星形细胞 Hepatic stellate cells（HSC）Liver associated lymphocytes（Pit cells）窦内皮细胞 Sinusoidal endothelial cells (SEC),300 billion specialised cells- well organised intricate system of bile ducts and blood vessels,各种病因严重损害肝脏细胞,使其代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍,机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征,称肝功能不全,肝功能不全,分类,肝脏的生理功能 肝功能不全的主要表现,一物质代谢功能 1糖代谢 2蛋白质代谢 3脂肪代谢4. 水、电解质代谢 5维生素代谢二凝血功能三生物转化(解毒)功能 四免疫功能 五分泌和排泄功能,一物质代谢障碍1低血糖症 2低白蛋白血症、血氨升高、血转 氨酶升高 3脂肪肝、血浆胆固醇酯减少 4水、电解质代谢紊乱 5. 夜盲、出血、骨质疏松二出血倾向 三中毒（严重时出现肝性脑病）四感染五黄疸,病因,感染Hepatitis virus：7种 HAVHGV肝脓肿：Bacteria, Ameba肝吸虫 (trematode), 血吸虫schistosome药物肝细胞毒损害肝内胆汁淤积混合性肝损害酒精 (三羧酸循环障碍、脂质代谢障碍、肝纤维化)遗传代谢障碍免疫抑制营养性因素,Hepatitis B Virus,HBV与肝脏疾病,凝血障碍,肝性脑病,肝功能不全综合征机体的功能、代谢变化,一、物质代谢障碍1、糖代谢障碍低血糖：糖原合成障碍，储备 糖异生下降 肝细胞坏死糖耐量降低生长激素、胰高血糖素存在糖代谢限速酶活性下降糖利用障碍糖原合成障碍2、脂类代谢障碍脂肪肝、血胆固醇增高脂肪泻,正常肝 脂肪肝,Alcoholic Fatty Liver,Normal liver,Alcoholic Fatty Liver,3、蛋白质代谢障碍低蛋白血症：白蛋白、凝血因子、运输蛋白、多种酶；氨基酸失衡；血氨增加； 4、维生素代谢障碍夜盲、出血、骨质疏松,肝功能不全综合征机体的功能、代谢变化,激素代谢障碍,钠水潴留,高胰岛素血症,性激素代谢障碍,二、激素代谢障碍,肝功能不全综合征机体的功能、代谢变化,三、胆汁代谢障碍1、高胆红素血症黄疸 Jaundice2、肝内胆汁淤积脂肪及脂溶性维生素吸收不良内毒素血症,肝功能不全综合征机体的功能、代谢变化,凝血因子合成下降,抗凝血因子减少,纤溶蛋白溶解功能异常,血小板数量及功能异常,四凝血功能障碍,肝功能不全综合征机体的功能、代谢变化,五、生物转化功能障碍六、免疫功能障碍七、水、电解质及酸碱平衡紊乱1、水肿 hepatic edema2、低钠血症3、低钾血症4、碱中毒八、器官功能障碍九、能量代谢障碍,肝性腹水门静脉高压 淋巴管阻塞低白蛋白血症钠水潴留 醛固酮ADH利钠激素活性肝肾综合征,低钾血症 进食少 醛固酮增多低钠血症 摄入 ADH 利尿剂稀释性低钠血症细胞水肿 碱中毒 低氧、贫血、高氨过度换气呼碱 高氨、利尿剂、低钾代碱,门静脉,肠系膜上、下静脉、脾静脉、胃左右静脉、附脐静脉、胆囊静脉,门静脉,Portal vinterlobular vterminal portal venuleHepatic ainterlobular aterminal hepatic a.,hepatic sinusoidcentral v.sublobular v.hepatic v. inferior vena cava,肝硬化假小叶形成,肝细胞变性坏死、纤维组织增生及肝细胞结节状再生这三种改变反复交替进行,门静脉系胃冠状静脉与腔静脉系的静脉吻合；肝硬化门脉高压 ，门静脉系的血液可通道侧支循环，经上、下肢静脉系回流入心脏，此时吻合部位呈现静脉曲张现象。,肝门静脉系统的附脐静脉，在脐周围与腹壁上静脉及胸腹壁静脉相吻合，与上腔静脉相交通。同时，也与腹壁下静脉及腹壁浅静脉相吻合，而与下腔静脉相交通。,门静脉系直肠上静脉和腔脉系直肠中、直肠下静脉吻合扩张形成痔核,肝性脑病（hepatic encephalopathy）,肝性脑病是由于急性或慢性肝功能不全，使大量毒性代谢产物在血循环中堆积，以中枢神经系统功能代谢障碍为主要特征的、临床上表现为一系列神经精神症状，最终出现肝性昏迷的神经精神综合征。,原因与分类(etiology and classification),暴发性肝损伤,分期,轻微的精神神经症状，可表现为：欣快、反应迟缓、睡眠节律的变化。有轻度的扑翼样震颤等,前驱期,发病机制,肝性脑病,氨中毒学说, 氨基丁酸学说,假性神经递质学说,血浆氨基酸失衡学说,氨中毒学说,依据：肝硬化患者食入含氮物质后，血氨升高，出现症状80%的肝性脑病患者发病时血氨增高，与病情一致动物实验证实试验性降氨治疗，有效先天性高血氨症，常发生脑病和昏迷,1. 主要论点 血氨，进入脑组织，引起脑的代谢和功能障碍,NH3 NH4+ （氨） （铵离子）,pH ,pH,血氨形式,氨中毒学说,尿素,AA,NH3,NH3,NH3,鸟AA,瓜AA,精AA,尿素,NH3 ,干扰能量代谢,改变神经递质,抑制神经细胞膜,脑,体循环,肝,肠,侧支循环,其它组织产NH3,NH3 production,NH3 clearance （ urea cycle ）,Plasma ammonia: 59mol/L,氨的来源,氨基酸脱氨基及胺分解产生的氨 肠道内： 氨基酸 细菌 尿素肾小管上皮细胞分泌NH3 NH4+,氨中毒学说,氨,谷氨酰胺酶,H+,OH,谷氨酰胺,谷氨酸 + NH3,尿素的生成,氨中毒学说,血氨,增多,肝内酶系统受损，ATP供给不足鸟氨酸循环有关酶的活性降低鸟氨酸循环反应所需底物严重缺乏门-体侧支循环或门-体静脉分流术后,肠粘膜淤血水肿；消化吸收排空障碍肠内细菌生长活跃上消化道出血，高蛋白饮食功能性肾衰竭，氮质血症肌肉活动增强，腺苷酸分解代谢尿液肠道pH,氨清除不足,氨生成过多,肾小管上皮细胞,血液,管腔,NH3,H+,NH4+,酸中毒时,肾小管上皮细胞,血液,管腔,碱中毒时,OH-,NH3,肠道,血液,pH,NH3,NH3,H+,NH4+,经肠道排出,谷氨酸,谷氨酰胺,酮戊二酸,氨基丁酸,柠檬酸,草酰乙酸,琥珀酸,NH3,ATP,ADP,NAD,NADH,NH3,丙酮酸,乙酰辅酶A,乙酰胆碱,胆碱,NADH,NAD,NH3,氨对脑组织的毒性作用,1.干扰脑细胞能量代谢,2. 脑内神经递质改变,氨对脑组织的毒性作用,干扰神经细胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布,细胞,氨对脑组织的毒性作用,3. 对神经细胞膜有抑制作用,假性神经递质学说,脑干网状结构与觉醒,不同感觉上行纤维,维持与改变皮层的兴奋状态,严重肝病时，假递质在脑干网状结构中堆积，使神经冲动的传递发生障碍，引起CNS功能紊乱,1.主要论点：,苯丙aa酪aa,苯乙胺酪胺,分解,多巴,-羟化酶,入脑,入脑,酪aa羟化酶,肝MAO,脱羧,2.假性神经递质生成(FNT),多巴胺,NE,苯乙醇胺、羟苯乙醇胺 （假介质）,苯丙AA,酪AA,苯乙胺,酪胺,MAO,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,Shunting门- 体分流,Liver failure 肝衰竭,假递质竞争性取代：（1）脑干网状上行激动系统中NE 嗜睡，昏迷（2）锥体外系黑质-纹状体中多巴胺扑翼样震颤,3.假性神经递质的作用,血浆氨基酸失衡学说,1.AAA/BCAA失衡0严重肝病时，血浆BCAA/AAA比降低 3 ) ？CNS紊乱2. 血浆氨基酸不平衡的原因胰岛素/胰高血糖素分解代谢芳香族氨基酸肝脏降解能力糖异生作用胰岛素支链氨基酸3. 芳香族氨基酸与肝性昏迷,AAA BCAA色aa ,血脑屏障,血液,FNT,5-HT,?,?,谷胺酰胺,载体,假递质、5-HT形成,芳香族AA,芳香族AA,芳香族AA,代谢,胰岛素胰高血糖素,支链AA,芳香族AA,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,5羟色胺,支链AA,其它来源芳香族AA,GABA学说,依据：急性肝功能衰竭：血清GABA10倍动物实验证实动物脑神经元突触后膜GABA受体密度增高原因肝脏清除能力下降血脑屏障对GABA的通透性明显增高GABA受体数量增加,GABA的作用,谷AA,氨基丁酸,代谢,氨基丁酸,氨基丁酸,氨基丁酸,抑制脑功能,肝性脑病的诱发因素,氮的负荷增加血脑屏障通透性增强脑敏感性增高,消化道出血过量蛋白质饮食输血肝肾综合征低钾碱中毒 感染等,GABA入脑过多,TNF-IL-6,使血脑屏障通透性增强,神经毒质增多，脑对药物及氨敏感性增加,实验室检查,一、血氨正常人空腹静脉血氨为40-70微克/dl动脉血氨含量为静脉血氨的0.5-2倍慢性肝性脑病尤其是门体分流者多有血氨增高急性肝性脑病血氨多正常二、血清氨基酸测定 支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）浓度降低芳香族氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸或色氨酸）增高三、脑脊液检查 压力一般正常蛋白可能增高细胞数正常谷氨酰胺和色氨酸增多，两者与昏迷的程度密切相关,辅助检查,四、脑电图检查 脑电图的演变与肝性脑病的严重程度一致，具有早期发现和判断治疗效果的作用。 五、诱发电位在体外记录到的由各种外部刺激感受器传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。包括视觉诱发电位（VEP)、听觉诱发电位（AEP) 和躯体诱发电位（SEP)。SEP诊断亚临床肝性脑病价值较大。六、心理智能测定对于诊断早期肝性脑病包括亚临床肝性脑病最有价值。常用数字连接试验和符号数字试验。,诊断与鉴别诊断,严重肝病和（或）广泛门体侧支循环有肝性脑病的诱因精神紊乱、昏睡或昏迷明显的肝功能损害或血氨增高，扑翼震颤，典型的脑电图改变有重要的参考价值。对肝硬化患者进行常规的心理智能检测可发现亚临床肝性脑病。以精神症状为唯一突出表现的肝性脑病易被误诊为精神病，精神错乱患者应注意肝性脑病的可能。肝昏迷还应与中枢神经系统病变（感染，脑血管意外、肿瘤、外伤）、糖尿病昏迷、中毒等相鉴别。,肝性脑病的防治原则,（一）治疗原发病（二）防止诱因（三）降低血氨（四）恢复神经传导功能（五）恢复血浆氨基酸的平衡（六）人工肝与肝移植,（一）治疗原发病,病因治疗对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，尽早酌情使用拉米夫定免疫调节治疗肾上腺糖皮质激素：对于急性肝衰竭早期，病情发展迅速的患者，可酌情使用肾上腺糖皮质激素治疗胸腺素制剂：为调节肝衰竭患者机体的免疫功能，可使用胸腺素1等免疫调节剂,（二）防止、消除诱因,常见诱因 治疗措施上消化道出血 避免饮食粗糙不适当的蛋白饮食 减少氮负荷利尿剂 预防因利尿、放腹水、低血钾等诱发肝性脑病止痛、镇静、麻醉药的使用不当 慎重用药肾功能衰竭 感染 防治感染便秘 防止便秘其它,（三）降低血氨,去除诱因严重感染（口服新霉素抑制肠道细菌）出血电解质紊乱（碱中毒）限制饮食中的蛋白摄入乳果糖或拉克替醇口服或高位灌肠选择精氨酸、鸟氨酸-门冬氨酸等降氨药物使用支链氨基酸或支链氨基酸+精氨酸混合制剂等,（四）恢复神经传导功能,补充正常神经递质常用左旋多巴,同时有降血氨的作用治疗脑水肿：高渗性脱水剂，如20%甘露醇或甘油果糖，肝肾综合征患者慎用袢利尿剂，一般选用呋塞米（速尿），可与渗透性脱水剂交替使用, 1 （患者妻子电话介绍）病人， 55岁，行为异常6月余，健忘，易激动，工作或开会时睡倒。5年前活检证实有肝硬化。秘书抱怨（他）签字不清。半年来进行了高蛋白、低热量、低纤维素的减肥饮食。易便秘。体检：有轻度扑翼样震颤，血氨轻度升高。R： 给予不易吸收的大容量饮食，减少食物蛋白， 服用缓泻药。（10天后）患者妻子回话：“他又是他了”,病例讨论, 2 男性，39岁，呕血及大便变黑1天入院。两年前曾因腹水、呕血、便血住院治疗。查体：皮肤黄染，面部蜘蛛痣，腹壁静脉曲张，腹水征（+），肝未及，脾肋下5cm。化验：A/G 2.2/2.5; Hb 3g%入院后给予止血药、输血输液等治疗，未再呕血，入院后第三天，出现烦躁、意识不清，扑翼样震颤、腱反射亢进，血氨显著升高。经多方治疗无效死亡。,病例讨论, 3患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素34.2mol/L，SGPT120u，血氨88 mol/L。,入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP8.0/5.3kPa，第6天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经降氨后症状无改善，乃静脉滴注L-多巴1周，神志转清醒，住院47天，症状基本消失出院。请分析2次“神志恍惚”的诱因、发生机制及治疗情况。,目的要求掌握肝功能不全、肝性脑病、假性神经递质的概念；肝性脑病的发病机制（包括氨中毒学说、假性神经递质学说、血浆